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Efeito de genes humanos na severidade e infectividade de SARS-CoV-2

A pandemia COVID-19 em curso causou bem sobre 7,84 milhão casos e 431.000 mortes, mundiais, em menos de seis meses. A doença é causada por um coronavirus novo nomeado agora o SARS-CoV-2 (coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave), que conduz à infecção na maior parte assintomática ou suave. Contudo, em aproximadamente 20% dos pacientes, o vírus pode causar a doença severa ou mesmo crítica, incluindo a pneumonia, a falha respiratória, e a morte.

Infelizmente, há nem uma vacina eficaz nem todas as drogas terapêuticas tem sido descoberto até agora. Assim, os cientistas ainda estão procurarando por indícios ao tratamento e à prevenção eficazes desta infecção.

Muitos agentes infecciosos causam a doença assintomática em uma porcentagem alta dos indivíduos, e mesmo em povos contaminados, há uma variabilidade significativa nos sintomas. Isto é verdadeiro de COVID-19 também. A busca para predictors da doença severa tem ido sobre, e alguns estudos mostram que os mediadores inflamatórios são mais altos e as contagens dos linfócitos mais baixos naqueles com doença severa.

A pergunta é, o que determina a resposta do anfitrião ao vírus de contaminação? Alguns pesquisadores relataram a esse jogo dos factores genéticos um papel significativo neste processo, julgando pela resposta do anfitrião a outros vírus como o VIH, o HBV, o HCV, os SARS-CoV, e o virus da gripe. Os genes de HLA, genes deestimulação (ISG), e outros genes que afectam a réplica viral toda a mostra que o fundo genético determina em parte, pelo menos, como o organismo manifesta a infecção.

Factores genéticos que prevêem COVID-19 severo

Um estudo gêmeo BRITÂNICO mostra que as características da hereditariedade para sintomas auto-relatados e o início previsto da doença compreendem 30% a 50% da variabilidade na manifestação de e na susceptibilidade à doença. Um estudo internacional recente da grande escala mostrou que o grupo sanguíneo O estêve ligado a um risco mais baixo de COVID-19 e ao grupo sanguíneo A a um risco mais alto.

Outros pesquisadores estudaram mutações em genes importantes como ACE2 e TMPRSS2, e os estudos genoma-largos da associação (GWAS) indicam alguns outros genes. Entrementes, os genomas SARS-CoV-2 estão sendo arranjados em seqüência, e as seqüências compartilharam no mundo inteiro através das bases de dados internacionais.

O estudo

Agora, um papel novo publicou nos relatórios do medRxiv* do server da pré-impressão os resultados de uma análise da associação entre as variações genéticas nos pacientes e a progressão clínica da doença. O estudo incluiu 332 pacientes hospitalizados com COVID-19 em um único-centro, com o laboratório extensamente de variação e características clínicas. Havia 25, 12, e 17 pacientes com doença assintomática, suave, e crítica. O número o maior teve os sintomas moderados (225), seguidos pela doença severa em 63 pacientes.

A doença assintomática, suave, e moderado refere a presença de nenhum ou de pneumonia suave. A doença severa e crítica refere a função pulmonar e o oxigenação danificados do sangue, com deficiência orgânica do multi-órgão, choque séptico, e o failure.in respiratório o último grupo.

Os factores de risco para a doença severa e crítica incluem uma idade mais velha, uma duração mais longa da doença, o sexo masculino, e condições subjacentes da doença.

Os pesquisadores realizaram o inteiro-genoma profundo que arranja em seqüência, que permite os efeitos de mesmo raro e a perda de variações da função ser calculado. O processo permitiu a detecção sobre de 22 milhão variações, comuns e raras.

Usando estas variações, os investigador relacionaram-nas então ao anfitrião que os factores que usam GWAS com ambos escolhem variações e genes. Igualmente examinaram a diferença na freqüência dos alelos que aquele conduziu ao truncamento das proteínas, e os alelos de HLA, nos grupos pacientes. Igualmente chamaram outro publicamente - genomas disponíveis e selecionados para ajudar a sua busca para os genes potenciais que afectam a susceptibilidade genética a esta infecção.

O LD, a freqüência do alelo e os efeitos pleiotropic do TMEM189-UBE2V1 sinalizam suggestively associado com severidade do paciente COVID-19. A) O lote de Locuszoom mostra o p-valor do SNPs que centra o chumbo SNP rs6020298 e a taxa de recombinação. A cor dos pontos indica o desequilíbrio r2 do enlace métrico. B) Freqüência do alelo de s6020298 entre as 1000 populações dos genomas. A freqüência do alelo do alelo da referência e da alternativa é visualizada pela geografia do navegador genético das variações desenvolvido pela Universidade de Chicago. C) P-valor do único teste genoma-largo variante da associação para as sessenta e quatro avaliações do laboratório no chumbo SNP rs6020298.
O LD, a freqüência do alelo e os efeitos pleiotropic do TMEM189-UBE2V1 sinalizam suggestively associado com severidade do paciente COVID-19. A) O lote de Locuszoom mostra o p-valor do SNPs que centra o chumbo SNP rs6020298 e a taxa de recombinação. A cor dos pontos indica o desequilíbrio r2 do enlace métrico. B) Freqüência do alelo de s6020298 entre as 1000 populações dos genomas. A freqüência do alelo do alelo da referência e da alternativa é visualizada pela geografia do navegador genético das variações desenvolvido pela Universidade de Chicago. C) P-valor do único teste genoma-largo variante da associação para as sessenta e quatro avaliações do laboratório no chumbo SNP rs6020298.

Nenhum gene prevê a manifestação da doença

Encontrar o mais importante deste estudo é que as mudanças em um único gene não prevêem a severidade clínica de COVID-19. Os pesquisadores encontraram quase 4.900 mutações previstas para causar a perda de função, para uma média de 200 tais pelo paciente. Os pacientes severamente doentes tiveram tipicamente um número mais significativo de perda de inserções da função comparadas ao grupo suavemente doente.

Quando reduziram para baixo sua busca às mutações que envolvem a perda de função ou variações missense para ACE2 o receptor, o gene da primeira demão da proteína TMPRSS2, e os outros genes que são previstos para jogar um papel na interacção do anfitrião e do vírus, nenhuma associação significativa foi encontrada. Uma mutação missense em TMPRSS2 é realmente menos comum em pacientes crìtica doentes do que em outro. Isto pode ser porque a substituição do valine pela metionina causa a instabilidade do TMPRSS2 e reduz o emperramento viral a ACE2.

ACE2 actua como uma entrada celular - um receptor - para o vírus que causa COVID-19. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock
ACE2 actua como uma entrada celular - um receptor - para o vírus que causa COVID-19. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock

O estudo dos genes de HLA associados com a doença severa mostrou a isso uma predominância mais alta do haplotype HLA-A*11: 01, 341 B*51: 01, e C*14: 02. Isto compreende três alelos de HLA com equilíbrio forte do enlace e que foram ligadas individualmente significativamente à doença severa comparada às manifestações suaves.

Um locus do gene relativo aos cytokines no caminho IL-1 contem um alelo do risco que é mais comum nos pacientes severamente doentes e pode ser potencial relacionado à manifestação clínica de COVID-19.

Limitações e implicações

O estudo é limitado pela falta da potência identificar as variações genéticas genoma-largas significativas de que tenha a freqüência menor do alelo mais de 0,2, devido ao tamanho pequeno da amostra. A baixa porcentagem de pacientes assintomáticos é um outro factor que exija muito mais trabalho encontrar os factores do anfitrião mais predominantes nos indivíduos que resistiram com sucesso COVID-19 sintomático.

Os pesquisadores resumem: “Nossos resultados destacam diversos factores genéticos envolvidos nas respostas imunes. As estatísticas sumárias incentivarão esforços colaboradores internacionais para compreender a interacção do anfitrião-micróbio patogénico e para conter a manifestação COVID-19.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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