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Efecto de genes humanos sobre severidad y contagiosidad de SARS-CoV-2

El pandémico en curso COVID-19 ha causado bastante por encima de 7,84 millones de casos y de 431.000 muertes, mundiales, en menos de seis meses. La enfermedad es causada por un coronavirus nuevo ahora nombrado el SARS-CoV-2 (el coronavirus de la neumonía asiática 2), que da lugar a la infección sobre todo asintomática o suave. Sin embargo, en el cerca de 20% de pacientes, el virus puede causar enfermedad severa o aún crítica, incluyendo pulmonía, falla respiratoria, y muerte.

Lamentablemente, hay ni una vacuna efectiva ni cualquier droga terapéutica se ha descubierto hasta ahora. Así, los científicos todavía están explorando para las pistas al tratamiento y a la prevención efectivos de esta infección.

Muchos agentes infecciosos causan enfermedad asintomática en un alto porcentaje de individuos, e incluso en gente infectada, hay variabilidad importante en los síntomas. Esto es verdad de COVID-19 también. La búsqueda para los calculadores de la enfermedad severa ha estado continuando, y algunos estudios muestran que los mediadores inflamatorios son más altos y las cuentas de linfocitos más inferiores en ésos con enfermedad severa.

¿La pregunta es, cuál determina la reacción del ordenador principal al virus de infección? Algunos investigadores han denunciado a ese juego de los factores genéticos un papel importante en este proceso, juzgando por la reacción del ordenador principal a otros virus como el VIH, HBV, HCV, los SARS-CoV, y el virus de gripe. Los genes de HLA, genes interferón-estimulantes (ISG), y otros genes que afectan a la réplica viral toda la demostración que el fondo genético determine en parte, por lo menos, cómo el organismo manifiesta la infección.

Factores genéticos que predicen COVID-19 severo

Un estudio gemelo BRITÁNICO muestra que las características de la heredabilidad para los síntomas uno mismo-denunciados y el inicio previsto de la enfermedad comprenden el 30% al 50% de la variabilidad en la manifestación de y la susceptibilidad a la enfermedad. Un estudio internacional del gran escala reciente mostró que el grupo sanguíneo O fue conectado a un más poco arriesgado de COVID-19 y al grupo sanguíneo A a un riesgo más alto.

Otros investigadores han estudiado mutaciones en genes importantes como ACE2 y TMPRSS2, y los estudios genoma-anchos de la asociación (GWAS) indican algunos otros genes. Mientras tanto, se están ordenando los genomas SARS-CoV-2, y las series compartieron por todo el mundo a través de bases de datos internacionales.

El estudio

Ahora, un nuevo papel publicó en los partes del medRxiv* del servidor de la prueba preliminar los resultados de un análisis de la asociación entre las variantes genéticas en los pacientes y la progresión clínica de la enfermedad. El estudio incluyó a 332 pacientes hospitalizados con COVID-19 en un único-centro, con el laboratorio extensamente diverso y las características clínicas. Había 25, 12, y 17 pacientes con enfermedad asintomática, suave, y crítica. El número más grande tenía síntomas moderados (225), seguidos por enfermedad severa en 63 pacientes.

La enfermedad asintomática, suave, y moderada refiere a la presencia de ningún o de pulmonía suave. La enfermedad severa y crítica refiere a la función pulmonar y a la oxigenación empeoradas de la sangre, con la disfunción del multi-órgano, la descarga eléctrica séptica, y failure.in respiratorio el último grupo.

Los factores de riesgo para la enfermedad severa y crítica incluyen una más vieja edad, una duración más larga de la enfermedad, el sexo masculino, y condiciones subyacentes de la enfermedad.

Los investigadores realizaron el entero-genoma profundo que ordenaba, que permite los efectos de incluso raro y la baja de las variantes de la función ser estimado. El proceso permitió la detección sobre de 22 millones de variantes, comunes y raras.

Usando estas variantes, los investigadores entonces se relacionaron las con el ordenador principal que los factores usando GWAS con ambos escogen variantes y genes. También examinaron la diferencia en la frecuencia de los alelos que eso llevó al truncamiento de proteínas, y los alelos de HLA, en los grupos pacientes. También llamaron otro público - los genomas disponibles y seleccionados para ayudar a su búsqueda para los genes potenciales que afectan a la susceptibilidad genética a esta infección.

El LD, la frecuencia del alelo y los efectos pleiotrópicos del TMEM189-UBE2V1 hacen señales sugestivo asociado con severidad del paciente COVID-19. A) El gráfico de Locuszoom muestra el p-valor del SNPs que centra el guía SNP rs6020298 y el régimen de recombinación. El color de los puntos indica el desequilibrio r2 de la articulación métrico. B) Frecuencia del alelo de s6020298 entre las 1000 poblaciones de los genomas. La frecuencia del alelo del alelo de la referencia y de la opción es visualizada por la geografía del navegador genético de las variantes desarrollado por la Universidad de Chicago. C) P-valor de la única prueba genoma-ancha variable de la asociación para las sesenta y cuatro evaluaciones del laboratorio en el guía SNP rs6020298.
El LD, la frecuencia del alelo y los efectos pleiotrópicos del TMEM189-UBE2V1 hacen señales sugestivo asociado con severidad del paciente COVID-19. A) El gráfico de Locuszoom muestra el p-valor del SNPs que centra el guía SNP rs6020298 y el régimen de recombinación. El color de los puntos indica el desequilibrio r2 de la articulación métrico. B) Frecuencia del alelo de s6020298 entre las 1000 poblaciones de los genomas. La frecuencia del alelo del alelo de la referencia y de la opción es visualizada por la geografía del navegador genético de las variantes desarrollado por la Universidad de Chicago. C) P-valor de la única prueba genoma-ancha variable de la asociación para las sesenta y cuatro evaluaciones del laboratorio en el guía SNP rs6020298.

Ningún gen predice la manifestación de la enfermedad

El encontrar más importante de este estudio es que los cambios en un único gen no predicen la severidad clínica de COVID-19. Los investigadores encontraron casi 4.900 mutaciones predichas para causar la baja de la función, para un promedio de 200 tales por paciente. Los pacientes seriamente enfermos tenían típicamente un número más importante de baja de las inserciones de la función comparadas al grupo suavemente enfermo.

Cuando estrecharon hacia abajo su búsqueda a las mutaciones que implicaban la baja de la función o las variantes sin sentido para ACE2 el receptor, el gen de la pintura de fondo de la proteína TMPRSS2, y otros genes que se predicen para desempeñar un papel en la acción recíproca del ordenador principal y del virus, no se encontró ninguna asociación importante. Una mutación sin sentido en TMPRSS2 es real menos común en pacientes crítico enfermos que en otros. Esto puede ser porque la substitución de la valina por la metionina causa la inestabilidad del TMPRSS2 y reduce el atascamiento viral a ACE2.

ACE2 actúa como entrada celular - un receptor - para el virus que causa COVID-19. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock
ACE2 actúa como entrada celular - un receptor - para el virus que causa COVID-19. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock

El estudio de los genes de HLA asociados a enfermedad severa mostró a eso una incidencia más alta del haplotipo HLA-A*11: 01, 341 B*51: 01, y C*14: 02. Esto comprende tres alelos de HLA con equilibrio fuerte de la articulación y que fueron conectadas individualmente importante a la enfermedad severa comparada a las manifestaciones suaves.

Un lugar geométrico del gen relacionado con los cytokines en el camino IL-1 contiene un alelo del riesgo que sea más común en los pacientes seriamente enfermos y pueda ser potencialmente relacionado a la manifestación clínica de COVID-19.

Limitaciones e implicaciones

El estudio es limitado por la falta de potencia de determinar las variantes genéticas genoma-anchas importantes de las cuales tenga frecuencia de menor importancia del alelo más de 0,2, debido al tamaño pequeño de la muestra. El porcentaje inferior de pacientes asintomáticos es otro factor que requiere mucho más trabajo encontrar los factores del ordenador principal más frecuentes en los individuos que se han opuesto con éxito a COVID-19 sintomático.

Los investigadores resumen: “Nuestros resultados destacan varios factores genéticos implicados en las inmunorespuestas. Las estadísticas sumarias animarán esfuerzos colaborativos internacionales de entender la acción recíproca el ordenador principal-patógeno y de contener el brote COVID-19.”

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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