Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Les médicaments stéroïdiens renversent l'interaction SARS-CoV-2 avec les récepteurs ACE2

Une étude neuve par les chercheurs italiens et un publié en ligne sur le bioRxiv* de serveur de prétirage indique en juin 2020 la capacité de plusieurs médicaments stéroïdiens existants de ramener le grippement du SARS-CoV-2 au récepteur ACE2. Ceci a pu aider à définir des stratégies plus neuves utilisant les inhibiteurs viraux d'entrée pour réduire la charge virale.

La pandémie de courant de COVID-19 a assuré 432.000 durées, avec bien plus de 7,89 millions de cas confirmés mondiaux en tant que le 15 juin 2020. Ce coronavirus neuf est principalement un virus respiratoire, entraînant la maladie en grande partie asymptomatique et douce. Dans une minorité significative, le virus induit des sympt40mes sévères de poumon et des dégâts de multi-organe, qui sont souvent fatals.

Mécanisme viral d'entrée

Le virus présente les cellules hôte en grippant au récepteur humain (hACE2) d'enzyme de conversion de l'angiotensine sur la membrane cellulaire. C'est assisté par la protéine de pointe de SARS-CoV-2, une protéine de transmembrane, qui négocie la reconnaissance de la fusion du récepteur ACE2 et de la membrane, nécessaire pour l'entrée virale dans la cellule hôte.

La S-protéine existe comme trimère sur la membrane virale, chaque protomer se composant de deux sous-unités fonctionnelles, S1 et S2. Ce sont responsables de la fusion de membrane cellulaire de grippement et de virus-hôte de viral-récepteur, respectivement. La sous-unité S1 porte le domaine récepteur-grippant (RBD) sur son domaine de C-terminal.

La cristallographie de rayon X prouve que le RBD agit comme une charnière ou un aileron, avec une conformation de ` de `' ou vers le bas'. Dans ce dernier, les résidus d'acide aminé qui grippent la molécule ACE2 sont cachés ; dans l'ancien, exposé.

Le RBD lui-même contient le motif récepteur-grippant (RBM), qui entre en réellement contact avec le domaine de carboxypeptidase de la molécule ACE2. C'est une région variable du RBD comparé au reste de la protéine, soulève dont la question si les autres coronaviruses comme Radars à ouverture synthétique-CoV peuvent produire les anticorps croix-réactifs à SARS-CoV-2. Le reste du RBD rend le RBD plus stable.

L'entrée du virus dans la cellule hôte exige la pointe ou la protéine de S à fendre dans deux opérations. La première étape se produit suivant le grippement du virus à la protéine ACE2 et est accomplie par les protéases cellulaires agissant à la région entre S1 et S2, à savoir, la protéase TMPRSS2 de sérine de transmembrane.

Il y a également un seul site de clivage de furin dans cette région, pas a trouvé dans Radars à ouverture synthétique-CoV. Ceci rend le virus plus capable de s'adapter pour le clivage par d'autres protéases cellulaires aussi bien, de ce fait le rendant capable infecter plus de types de cellules, puisque des protéases de furin sont largement trouvées, en particulier dans les voies respiratoires.

Cette opération de clivage est exigée pour l'amorçage de la fusion de membrane par la sous-unité S2, et ceci concerne un deuxième site de clivage sur ce site, qui est maintenant considéré essentiel pour activer la protéine S2.

(a) Le cadrage de Clustal Omega des régions de RBD de Radars à ouverture synthétique-CoV et les SARS-CoV-2 clouent la protéine. Les résidus portant dans différentes poches sont respectivement jaune coloré (poche 1), vert (poche 2), bleu-clair (poche 3), magenta (poche 4), rouge (poche 5) et bleu foncé d
(a) Cadrage de Clustal Omega des régions de RBD de protéine de la pointe Radars à ouverture synthétique-CoV et SARS-CoV-2. Les résidus portant dans différentes poches sont respectivement jaune coloré (poche 1), vert (poche 2), bleu-clair (poche 3), magenta (poche 4), rouge (poche 5) et bleu foncé d'ardoise (poche 6). (b) Représentation d'illustration du trimère de la protéine de la pointe SARS-2 dans le composé avec le domaine de palladium d'ACE2. Le composé obtenu par la superposition de l'APB structure 6VSB et 6M0J. (c) Représentation extérieure des six poches sélectées utilisées pour l'examen critique.

Médicaments pour empêcher les interactions Virus-ACE2

Beaucoup de recherche est entrée dans la conclusion des médicaments qui peuvent effectivement éviter ou réduire les interactions viral-ACE2. Le médicament repurposing est venu pour être une stratégie importante à cet égard, car il peut réduire le laps de temps et les frais impliqués en développant un médicament neuf. Cependant, les médicaments de secours pour traiter COVID-19 restent rares.

Une telle avenue de recherche est de trouver les petites molécules qui peuvent fixer aux résidus au site de gripper du RBD à l'ACE2. Le papier de courant enregistre la découverte de plusieurs accepteurs potentiels pour les petites molécules qui peuvent occuper de telles poches druggable afin d'empêcher virus-ACE2 grippant in vitro.

Le modèle électronique de microscopie de la protéine de S a été employé pour recenser 6 probablement poches druggable où les médicaments pourraient gripper à la région de surface adjacente. Ensuite, un algorithme génétique, conjointement avec la recherche locale, a été employé pour examiner pratiquement la molécule pour gripper par chacun de plus de 2900 médicaments approuvés par le FDA.

La représentation graphique du mode obligatoire du meilleur compose résulter de l
La représentation graphique du mode obligatoire du meilleur compose résulter de l'examen critique dans la poche 1. La région de RBD est représentée dans coloré extérieur transparent par hydrophobicity de résidus. Codes couleur sont : bleu d'embusqué pour les régions les plus hydrophiles, zone blanche, à rouge-orange pour le plus hydrophobe. (a) Acide de Betulinic (bâton vert olive foncé) et acide oleanolic (bâton d'or). (b) Acide Glycyrrhetinic (bâton de plomb) et canrenoate de potassium (bâton bleu-vert). Pour des raisons de clarté des atomes d'hydrogène sont manqués et seulement des acides aminés de interaction sont manifestés dans des bâtons.

Ceci a mené à l'identification de plusieurs composés stéroïdiens et triterpenoidal qui grippent robuste et sélecteur dans la poche 1 de RBD et la poche 5. Celles-ci comprennent l'acide glycyrrhetinic, l'acide et le betulin betulinic, le canrenoate de canrenone et de potassium, la spironolactone, et l'acide oleanolic.

Le composé le plus performant était un acide glycyrrhetinic, qui a des interactions hydrophobes et hydrophiles avec la poche. Des modes assimilés de gripper ont été montrés par l'acide oleanolic et l'acide betulinic, alors que le canrenoate de potassium avait une orientation obligatoire différente.

Acides biliaires naturels ou semisynthétiques inhibiteurs

Les chercheurs également regardés si d'autres composés qui grippent l'autre bile acide-ont activé des récepteurs, l'acide biliaire Receptor-1 de la protéine à savoir (FXR), de Farnesoid-X-Récepteur et (GPBAR) de G, pourraient gripper la poche obligatoire ci-dessus du RBD. Ceux-ci comprennent l'acide oleanolic, betulinic et ursolic, et l'acide d'acide et glycyrrhizic glycyrrhetinic, qui grippent à ces récepteurs d'acide biliaire. Les acides biliaires sont des molécules stéroïdiennes qui sont produites dans le foie.

Ils ont alors regardé des acides biliaires naturels et semisynthétiques qui maintenant sont employés dans la demande de règlement médicale ou sont dans le préclinique et les stades cliniques du développement. Ceux-ci ont été vérifiés pour leur capacité obligatoire en ce qui concerne la poche obligatoire de RBD. Ceux-ci se sont avérés pour avoir une affinité plus élevée pour la poche 5, qui est très économisée.

Entrant au bassin les études prouvent que des composés avec les échafaudages stéroïdiens plats et ceux avec un dock cis de configuration d'A/B pour empocher 1 et poche 5, respectivement. Ces poches ont été confirmées pour être fonctionellement appropriées à RBD-ACE2 grippant par le contrôle in vitro. Ainsi, l'inhibition efficace de ce grippement est produite par plusieurs molécules stéroïdiennes (acide betulinic, acide glycyrrhetinic, acide oleanolic et canrenoate de potassium).

La représentation graphique du mode obligatoire du meilleur compose résulter de l
La représentation graphique du mode obligatoire du meilleur compose résulter de l'examen critique dans la poche 5. La région de RBD est représentée dans la bande dessinée tan, alors que les résidus de la poche 5 en tant que coloré extérieur transparent par hydrophobicity de résidus. Codes couleur sont : bleu d'embusqué pour les régions les plus hydrophiles, zone blanche, à rouge-orange pour le plus hydrophobe. (a) UDCA (bâton bleu), T-UDCA (bâton magenta) et G-UDCA (bâton ressort ressort) ; (b) CDCA (bâton d'orchidée), OCA (bâton vert clair), BAR704 (bâton rouge foncé) et G-CDCA (bâton kaki) ; (c) BAR501 (bâton d'or) et BAR502 (bâton pourpré). Pour des raisons de clarté des atomes d'hydrogène sont manqués et seulement des aminoacides de interaction sont manifestés dans des bâtons.

Causes déterminantes structurelles d'activité inhibitrice

En particulier, l'acide glycyrrhetinic et oleanolic a donné très des résultats prometteurs. L'acide Oleanolic, qui a eu seulement des interactions hydrophobes avec la poche, a produit l'inhibition la plus grande parmi les médicaments examinés, proposant que le hydrophobicity soit le rendement décisif d'inhibition de facteur principal.

C'est également vrai des acides biliaires, naturels et semisynthétiques, qui ont également montré le rôle majeur joué par le groupe 6α-ethyl pour l'inhibition. Ce groupe pourrait introduire conformation bioactive ou de ` la' du RBD, ainsi que faciliter les contacts hydrophobes avec d'autres résidus.

La cause déterminante indispensable est, pour cette raison, le réseau des contacts et pas de l'adhérence hydrophobes d'hydrogène. De nouveau, le groupe polaire sur la chaîne latérale semble être non essentiel pour l'inhibition.

Implications et future recherche

De tous les agents naturels et semisynthétiques vérifiés, l'acide glyco-ursodéoxycholique (G-UDCA) a eu l'activité inhibitrice robuste (50%) contre le RBD-ACE2. Le dérivé semisynthétique BAR704, un agoniste hautement sélecteur et efficace de FXR, était également efficace et réduit le grippement approximativement de 50% à la dose de 0,1 et de 1μM.

Cependant, la plupart d'entre eux était des promoteurs aux deux récepteurs acide-activés par bile primaire. En d'autres termes, tous ces médicaments grippent à ces deux récepteurs et également à la protéine virale. Ceci trouvant a pu être employé pour détourner le grippement virus-ACE2. Les combinaisons de ces médicaments n'ont pas augmenté le rendement inhibiteur au-dessus de l'utilisation des agents uniques.

Les chercheurs notent que le meilleur acide biliaire naturel vérifié, G-UDCA, a eu une activité nettement moins inhibitrice que les anticorps de neutralisation des patients COVID-19 récupérés par hyperimmun, qui ont réalisé l'inhibition presque de 99%. Quand la charge virale est très élevée, pour cette raison, les petites molécules peuvent être presque inutiles, mais pourraient peut-être aider à éviter l'infection si seulement l'exposition très douce s'est produite.

L'importance principale se situe, pour cette raison, dans le signe des orientations futures de la recherche, par lequel ceux-ci des modes grippants aient pu être optimisés par une meilleure compréhension de la structure stéroïdienne. Ceci pourrait aider à évoluer plus d'interactions dans la poche 5, qui est plus économisé parmi les souches virales actuel de diffusion.

Les chercheurs disent, « les deux poches que nous avons recensées dans le faisceau de β-feuille de la pointe RBD semble être visables par les molécules stéroïdiennes et d'une manière primordiale nous avons constaté que l'un ou l'autre d'acides biliaires naturels et leurs métabolites dans l'être humain semblent puissent réduire le grippement de la flèche RBD avec ACE2. Ensemble, ces résultats pourraient aider à définir des demandes de règlement nouvelles pour réduire la charge virale à l'aide des inhibiteurs de l'entrée SARS-CoV-2. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Thomas, Liji. (2020, June 14). Les médicaments stéroïdiens renversent l'interaction SARS-CoV-2 avec les récepteurs ACE2. News-Medical. Retrieved on March 03, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20200614/Steroidal-drugs-subvert-SARS-CoV-2-interaction-with-ACE2-receptors.aspx.

  • MLA

    Thomas, Liji. "Les médicaments stéroïdiens renversent l'interaction SARS-CoV-2 avec les récepteurs ACE2". News-Medical. 03 March 2021. <https://www.news-medical.net/news/20200614/Steroidal-drugs-subvert-SARS-CoV-2-interaction-with-ACE2-receptors.aspx>.

  • Chicago

    Thomas, Liji. "Les médicaments stéroïdiens renversent l'interaction SARS-CoV-2 avec les récepteurs ACE2". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20200614/Steroidal-drugs-subvert-SARS-CoV-2-interaction-with-ACE2-receptors.aspx. (accessed March 03, 2021).

  • Harvard

    Thomas, Liji. 2020. Les médicaments stéroïdiens renversent l'interaction SARS-CoV-2 avec les récepteurs ACE2. News-Medical, viewed 03 March 2021, https://www.news-medical.net/news/20200614/Steroidal-drugs-subvert-SARS-CoV-2-interaction-with-ACE2-receptors.aspx.