Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Le droghe steroidali sovvertono l'interazione SARS-CoV-2 con i ricevitori ACE2

Un nuovo studio dai ricercatori italiani e pubblicato online sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel giugno 2020 riferisce la capacità di parecchie droghe steroidali esistenti di ridurre l'associazione del SARS-CoV-2 al ricevitore ACE2. Ciò ha potuto contribuire a definire le più nuove strategie facendo uso degli stampi virali dell'entrata per diminuire il caricamento virale.

La pandemia corrente di COVID-19 ha assunto la direzione di 432.000 vite, con bene oltre 7,89 milione casi confermati universalmente come il 15 giugno 2020. Questo nuovo coronavirus è soprattutto un virus respiratorio, causando principalmente asintomatico e l'indisposizione. In una minoranza significativa, il virus induce i sintomi del polmone ed il danno severi dell'multi-organo, che è spesso interno.

Meccanismo virale dell'entrata

Il virus registra le cellule ospiti legando al ricevitore umano (hACE2) dell'enzima di conversione dell'angiotensina sulla membrana cellulare. Ciò è mediata dalla proteina di SARS-CoV-2, una proteina del transmembrane, che della punta media il riconoscimento della fusione del ricevitore ACE2 e della membrana, necessaria per l'entrata virale nella cellula ospite.

La S-proteina esiste come trimero sulla membrana virale, ogni protomer che consiste di due sottounità funzionali, S1 e S2. Questi sono responsabili di fusione della membrana cellulare dell'associazione e del virus-host del virale-ricevitore, rispettivamente. L'sottounità S1 sopporta il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) sul suo dominio del C-terminale.

La cristallografia a raggi x indica che il RBD agisce come una cerniera o un alettone, con una conformazione' giù del ` o' su del `. Negli ultimi, i residui dell'amminoacido che legano la molecola ACE2 sono nascosti; nel precedente, esposto.

Il RBD stesso contiene il motivo dell'ricevitore-associazione (RBM), che realmente entr inare contatto con il dominio della carbossipeptidasi della molecola ACE2. Ciò è una regione variabile del RBD confrontato al resto della proteina, di cui solleva il problema se gli altri coronaviruses come SAR-CoV possono creare gli anticorpi inter-reattivi a SARS-CoV-2. Il resto del RBD rende il RBD più stabile.

L'entrata del virus nella cellula ospite richiede la punta o la proteina di S da fendere a due punti. Il primo punto accade seguendo l'associazione del virus alla proteina ACE2 ed è compiuto dalle proteasi cellulari che agisce alla regione fra lo S1 e S2, vale a dire, la proteasi TMPRSS2 della serina del transmembrane.

C'è egualmente un sito unico di fenditura di furin in questa regione, non ha trovato in SAR-CoV. Ciò rende il virus più adattabile per fenditura da altre proteasi cellulari pure, così rendendola capace di infettare più tipi delle cellule, poiché le proteasi di furin ampiamente sono trovate, specialmente nelle vie respiratorie.

Questo punto di fenditura è richiesto per l'inizio di fusione della membrana dall'sottounità S2 e questo comprende un secondo sito di fenditura su questo sito, che ora è considerato essenziale per attivare la proteina S2.

(A) L
(A) L'allineamento di Clustal Omega delle regioni di RBD di SAR-CoV e SARS-CoV-2 chiodano la proteina. I residui che sopportano alle caselle differenti sono colorati rispettivamente gialli (casella 1), verde (casella 2), blu-chiaro (casella 3), magenta (casella 4), rosso (casella 5) e blu scuro della bramma (casella 6). (B) rappresentazione dell'illustrazione del trimero della proteina della punta SARS-2 nel complesso con il dominio del palladio di ACE2. Il complesso ottenuto con la sovrapposizione del PDB struttura 6VSB e 6M0J. (C) rappresentazione di superficie delle sei caselle selezionate utilizzate per la selezione.

Droghe per inibire le interazioni Virus-ACE2

Molta ricerca è entrato in trovare le droghe che possono efficacemente impedire o diminuire le interazioni viral-ACE2. La droga che repurposing è venuto ad essere una strategia importante a tale riguardo, poichè può ridurre il lasso di tempo e la spesa in questione nello sviluppare una nuova droga. Tuttavia, le droghe di emergenza per trattare COVID-19 rimangono insufficienti.

Un tale viale della ricerca è di trovare le piccole molecole che possono fissare ai residui al sito dell'associazione del RBD al ACE2. Il documento della corrente riferisce la scoperta di parecchie sedi del legame potenziali per le piccole molecole che possono occupare tali caselle druggable in modo da inibire virus-ACE2 che lega in vitro.

Il modello elettronico di microscopia della proteina di S è stato usato per identificare 6 possibilmente caselle druggable in cui le droghe potrebbero legare alla regione di interfaccia. Dopo, un algoritmo genetico, insieme con la ricerca locale, è stato usato virtualmente per schermare la molecola per legare da ciascuna oltre di 2900 droghe approvate dalla FDA.

La rappresentazione grafica del modo obbligatorio del meglio compone derivare dalla selezione in casella 1. La regione di RBD è rappresentata nella superficie trasparente colorata dal hydrophobicity dei residui. I codici colori sono: blu per le regioni più idrofile, bianco dell
La rappresentazione grafica del modo obbligatorio del meglio compone derivare dalla selezione in casella 1. La regione di RBD è rappresentata nella superficie trasparente colorata dal hydrophobicity dei residui. I codici colori sono: blu per le regioni più idrofile, bianco dell'evasore, a rosso arancio per il più idrofobo. (A) Acido di Betulinic (bastone verde oliva scuro) ed acido oleanolic (bastone dell'oro). (B) acido Glycyrrhetinic (bastone della prugna) e canrenoate del potassio (ciano bastone). Per le ragioni di chiarezza gli atomi di idrogeno sono omessi e soltanto gli amminoacidi d'interazione video in bastoni.

Ciò piombo all'identificazione di parecchi composti steroidali e triterpenoidal che legano robusto e selettivamente alla casella 1 di RBD ed alla casella 5. Questi includono l'acido glycyrrhetinic, acido e betulin betulinic, canrenoate del potassio e di canrenone, spironolactone ed acido oleanolic.

Il composto più di funzionamento soddisfacente era acido glycyrrhetinic, che ha interazioni idrofobe ed idrofile con la casella. I simili modi di associazione sono stati indicati da acido oleanolic e da acido betulinic, mentre il canrenoate del potassio ha avuto un orientamento obbligatorio differente.

Acidi biliari naturali o semisintetici inibitori

I ricercatori anche esaminati se altri composti che legano l'altra bile acido-hanno attivato i ricevitori, della proteina di G e vale a dire (FXR), l'acido biliare Receptor-1 (GPBAR) del Farnesoid-X-Ricevitore, potrebbero legare la casella obbligatoria di cui sopra del RBD. Questi includono l'acido oleanolic, betulinic e ursolic e l'acido e l'acido glicirrizico glycyrrhetinic, che legano a questi ricevitori dell'acido biliare. Gli acidi biliari sono molecole steroidali che sono prodotte nel fegato.

Poi hanno esaminato acidi biliari naturali e semisintetici che ora stanno utilizzandi nel trattamento medico o sono nelle fasi precliniche e cliniche dello sviluppo. Questi sono stati provati a loro abilità obbligatoria riguardo alla casella obbligatoria di RBD. Questi sono stati trovati per avere un'più alta affinità per la casella 5, che molto è conservata.

Mettendosi in bacino gli studi indicano che composti con le impalcature steroidali piane e quelle con un bacino cis di configurazione di A/B per intascare 1 e la casella 5, rispettivamente. Queste caselle sono state confermate per essere dal punto di vista funzionale pertinenti all'associazione RBD-ACE2 dalla prova in vitro. Quindi, l'inibizione efficace di questa associazione è prodotta da parecchie molecole steroidali (acido betulinic, acido glycyrrhetinic, acido oleanolic e canrenoate del potassio).

La rappresentazione grafica del modo obbligatorio del meglio compone derivare dalla selezione in casella 5. La regione di RBD è rappresentata nel fumetto di abbronzatura, mentre i residui della casella 5 come superficie trasparente colorata dal hydrophobicity dei residui. I codici colori sono: blu per le regioni più idrofile, bianco dell
La rappresentazione grafica del modo obbligatorio del meglio compone derivare dalla selezione in casella 5. La regione di RBD è rappresentata nel fumetto di abbronzatura, mentre i residui della casella 5 come superficie trasparente colorata dal hydrophobicity dei residui. I codici colori sono: blu per le regioni più idrofile, bianco dell'evasore, a rosso arancio per il più idrofobo. (A) UDCA (bastone blu), T-UDCA (bastone magenta) e G-UDCA (bastone sorgente verde); (B) CDCA (bastone dell'orchidea), OCA (bastone verde chiaro), BAR704 (bastone rosso scuro) e G-CDCA (bastone cachi); (C) BAR501 (bastone dell'oro) e BAR502 (bastone porpora). Per le ragioni di chiarezza gli atomi di idrogeno sono omessi e soltanto gli amminoacidi d'interazione video in bastoni.

Fattori determinanti strutturali di attività inibitoria

In particolare, l'acido glycyrrhetinic ed oleanolic ha mostrato i risultati molto di promessa. L'acido Oleanolic, che ha avuto soltanto interazioni idrofobe con la casella, ha prodotto la più grande inibizione fra le droghe schermate, suggerenti che il hydrophobicity fosse il risparmio di temi decidente di inibizione di fattore principale.

Ciò è egualmente vero per gli acidi biliari, sia naturali che semisintetici, che egualmente hanno mostrato il ruolo importante svolto dal gruppo 6α-ethyl per inibizione. Questo gruppo potrebbe promuovere la conformazione del ` o bioactive su' del RBD come pure facilitare i contatti idrofobi con altri residui.

Il determinante vitale è, quindi, la rete dei contatti e non del legame idrofobi dell'idrogeno. Di nuovo, il gruppo polare sulla catena laterale sembra essere non indispensabile per inibizione.

Implicazioni e ricerca futura

Di tutti gli agenti naturali e semisintetici provati, l'acido glyco-ursodeoxycholic (G-UDCA) ha avuto attività inibitoria robusta (50%) contro il RBD-ACE2. Il derivato semisintetico BAR704, un agonista altamente selettivo e potente di FXR, era egualmente efficace ed ha ridotto l'associazione di circa 50% alla dose di 0,1 e di 1μM.

Tuttavia, la maggior parte di loro erano promotori ai due ricevitori acido-attivati bile primaria. Cioè tutte queste droghe legano ad entrambi questi ricevitori ed anche alla proteina virale. Ciò che trova ha potuto essere usata per dirottare l'associazione virus-ACE2. Le combinazioni di queste droghe non hanno aumentato il risparmio di temi inibitorio sopra l'uso di singoli agenti.

I ricercatori notano che il migliore acido biliare naturale provato, G-UDCA, ha avuto un'attività contrassegnato meno inibitoria che gli anticorpi di neutralizzazione dai pazienti recuperati hyperimmune COVID-19, che hanno raggiunto l'inibizione di quasi 99%. Quando il caricamento virale è molto alto, quindi, le piccole molecole possono essere quasi inutili, ma potrebbero forse contribuire ad impedire l'infezione se soltanto l'esposizione molto delicata ha accaduto.

L'importanza principale, quindi, si trova nell'indicazione degli orientamenti futuri della ricerca, con cui questi modi obbligatori hanno potuto essere ottimizzati da una migliore comprensione della struttura steroidale. Ciò potrebbe contribuire ad evolvere più interazioni in casella 5, che è più conservato fra corrente fare circolare gli sforzi virali.

I ricercatori dicono, “le due caselle che abbiamo identificato nella memoria della β-lamiera sottile della punta RBD sembriamo essere orientabili su un bersaglio dalle molecole steroidali ed abbiamo trovato d'importanza che qualsiasi acidi biliari naturali ed i loro metaboliti in essere umano sembrano possono diminuire l'associazione della guglia RBD con ACE2. Insieme, questi risultati hanno potuto contribuire a definire i trattamenti novelli per diminuire il caricamento virale usando gli inibitori dell'entrata SARS-CoV-2.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Thomas, Liji. (2020, June 14). Le droghe steroidali sovvertono l'interazione SARS-CoV-2 con i ricevitori ACE2. News-Medical. Retrieved on March 03, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20200614/Steroidal-drugs-subvert-SARS-CoV-2-interaction-with-ACE2-receptors.aspx.

  • MLA

    Thomas, Liji. "Le droghe steroidali sovvertono l'interazione SARS-CoV-2 con i ricevitori ACE2". News-Medical. 03 March 2021. <https://www.news-medical.net/news/20200614/Steroidal-drugs-subvert-SARS-CoV-2-interaction-with-ACE2-receptors.aspx>.

  • Chicago

    Thomas, Liji. "Le droghe steroidali sovvertono l'interazione SARS-CoV-2 con i ricevitori ACE2". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20200614/Steroidal-drugs-subvert-SARS-CoV-2-interaction-with-ACE2-receptors.aspx. (accessed March 03, 2021).

  • Harvard

    Thomas, Liji. 2020. Le droghe steroidali sovvertono l'interazione SARS-CoV-2 con i ricevitori ACE2. News-Medical, viewed 03 March 2021, https://www.news-medical.net/news/20200614/Steroidal-drugs-subvert-SARS-CoV-2-interaction-with-ACE2-receptors.aspx.