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As drogas Steroidal subvertem a interacção SARS-CoV-2 com os receptors ACE2

Um estudo novo por pesquisadores italianos e publicado em linha no bioRxiv* do server da pré-impressão relata em junho de 2020 a capacidade de diversas drogas steroidal existentes para reduzir o emperramento do SARS-CoV-2 ao receptor ACE2. Isto podia ajudar a definir umas estratégias mais novas usando construtores virais da entrada para reduzir a carga viral.

A pandemia actual de COVID-19 tomou sobre 432.000 vidas, com bem sobre 7,89 milhão casos confirmados no mundo inteiro como o 15 de junho de 2020. Este coronavirus novo é primeiramente um vírus respiratório, causando a doença na maior parte assintomática e suave. Em uma minoria significativa, o vírus induz sintomas do pulmão e dano severos do multi-órgão, que é frequentemente fatal.

Mecanismo viral da entrada

O vírus incorpora as pilhas de anfitrião ligando ao receptor deconversão humano (hACE2) da enzima na membrana de pilha. Isto é negociado pela proteína de SARS-CoV-2, uma proteína do ponto da transmembrana, que negocie o reconhecimento da fusão do receptor ACE2 e da membrana, necessária para a entrada viral na pilha de anfitrião.

A S-proteína existe como um trimer na membrana viral, cada protomer que consiste em duas subunidades funcionais, S1 e S2. Estes são responsáveis para a fusão da membrana de pilha do emperramento e do vírus-anfitrião do viral-receptor, respectivamente. A subunidade S1 carrega o domínio receptor-obrigatório (RBD) em seu domínio do C-terminal.

O cristalografia do raio X mostra que o RBD actua como uma dobradiça ou uma aleta, com uma conformação do ` do ` acima' ou para baixo'. Nos últimos, os resíduos do ácido aminado que ligam a molécula ACE2 são escondidos; no anterior, expor.

O RBD próprio contem o motivo receptor-obrigatório (RBM), que entra realmente o contacto com o domínio do carboxypeptidase da molécula ACE2. Esta é uma região variável do RBD comparado ao resto da proteína, de que levanta a pergunta se os outros coronaviruses como SARS-CoV podem criar anticorpos cruz-reactivos a SARS-CoV-2. O resto do RBD faz o RBD mais estável.

A entrada do vírus na pilha de anfitrião exige o ponto ou a proteína de S a ser fendidos em duas etapas. A primeira etapa ocorre seguindo o emperramento do vírus à proteína ACE2 e é realizada por proteases celulares que actua na região entre S1 e S2, a saber, o protease TMPRSS2 do serine da transmembrana.

Há igualmente um local original da segmentação do furin nesta região, não encontrou nos SARS-CoV. Isto faz o vírus mais adaptável para a segmentação por outros proteases celulares também, assim fazendo a capaz de contaminar particularmente mais tipos da pilha, desde que os proteases do furin são encontrados extensamente, nas vias respiratórias.

Esta etapa da segmentação é exigida para a iniciação da fusão da membrana pela subunidade S2, e esta envolve um segundo local da segmentação neste local, que é considerado agora essencial activar a proteína S2.

(a) O alinhamento da ômega de Clustal de regiões de RBD de SARS-CoV e SARS-CoV-2 cravam a proteína. Os resíduos que carregam aos bolsos diferentes são coloridos respectivamente amarelos (bolso 1), verde (bolso 2), luz - azul do azul (bolso 3), da magenta (bolso 4), o vermelho (bolso 5) e o escuro da ardósia (bolso 6). (b) Representação dos desenhos animados do trimer da proteína do ponto SARS-2 no complexo com o domínio do paládio de ACE2. O complexo obtido com a superposição do PDB estrutura 6VSB e 6M0J. (c) Representação de superfície dos seis bolsos selecionados usados para a selecção.
(a) Alinhamento da ômega de Clustal de regiões de RBD de proteína do ponto SARS-CoV e SARS-CoV-2. Os resíduos que carregam aos bolsos diferentes são coloridos respectivamente amarelos (bolso 1), verde (bolso 2), luz - azul do azul (bolso 3), da magenta (bolso 4), o vermelho (bolso 5) e o escuro da ardósia (bolso 6). (b) Representação da ilustração do trimer da proteína do ponto SARS-2 no complexo com o domínio do paládio de ACE2. O complexo obtido com a superposição do PDB estrutura 6VSB e 6M0J. (c) Representação de superfície dos seis bolsos selecionados usados para a selecção.

Drogas para inibir as interacções Virus-ACE2

Muita pesquisa entrou em encontrar as drogas que podem eficazmente impedir ou reduzir as interacções viral-ACE2. A droga que repurposing veio ser uma estratégia importante a este respeito, porque pode reduzir a quantidade de tempo e a despesa envolvidas em desenvolver uma droga nova. Contudo, as drogas da emergência para tratar COVID-19 permanecem escassas.

Uma tal avenida da pesquisa é encontrar as moléculas pequenas que podem anexar aos resíduos no local da ligação do RBD ao ACE2. O papel da corrente relata a descoberta de diversos locais obrigatórios potenciais para as moléculas pequenas que podem ocupar tais bolsos druggable para inibir virus-ACE2 que liga in vitro.

O modelo eletrônico da microscopia da proteína de S foi usado para identificar possivelmente 6 bolsos druggable onde as drogas puderam ligar à região de relação. Em seguida, um algoritmo genético, conjuntamente com a pesquisa local, foi usado para seleccionar virtualmente a molécula para ligar por cada um sobre de 2900 drogas aprovados pelo FDA.

A representação gráfica do modo obrigatório do melhor combina resultar da selecção no bolso 1. A região de RBD é representada na superfície transparente colorida pelo hydrophobicity dos resíduos. Os códigos de cor são: azul para as regiões as mais hidrófilas, branco do trapaceiro, a laranja-vermelho para o mais hidrofóbica. (a) Ácido de Betulinic (vara escura do verde azeitona) e ácido oleanolic (vara do ouro). (b) Ácido Glycyrrhetinic (vara da ameixa) e canrenoate do potássio (vara ciana). Raciocinam para maior clareza os átomos de hidrogênio são omitidos e somente os ácidos aminados de interacção são indicados nas varas.
A representação gráfica do modo obrigatório do melhor combina resultar da selecção no bolso 1. A região de RBD é representada na superfície transparente colorida pelo hydrophobicity dos resíduos. Os códigos de cor são: azul para as regiões as mais hidrófilas, branco do trapaceiro, a laranja-vermelho para o mais hidrofóbica. (a) Ácido de Betulinic (vara escura do verde azeitona) e ácido oleanolic (vara do ouro). (b) Ácido Glycyrrhetinic (vara da ameixa) e canrenoate do potássio (vara ciana). Raciocinam para maior clareza os átomos de hidrogênio são omitidos e somente os ácidos aminados de interacção são indicados nas varas.

Isto conduziu à identificação de diversos compostos steroidal e triterpenoidal que ligam robusta e selectivamente ao bolso 1 de RBD e ao bolso 5. Estes incluem o ácido glycyrrhetinic, ácido e betulin betulinic, canrenoate do canrenone e do potássio, spironolactone, e ácido oleanolic.

O composto o mais de funcionamento satisfatório era o ácido glycyrrhetinic, que tem interacções hidrofóbicas e hidrófilas com o bolso. Os modos similares de ligação foram mostrados pelo ácido oleanolic e pelo ácido betulinic, quando o canrenoate do potássio teve uma orientação obrigatória diferente.

Ácidos de bilis naturais ou Semisynthetic inibitórios

Os pesquisadores igualmente olhados se outros compostos que ligam a outra bilis ácido-activaram os receptors, da proteína a saber, ácido (FXR) de bilis Receptor-1 do Farnesoid-X-Receptor e (GPBAR) do G, poderiam ligar o bolso obrigatório acima do RBD. Estes incluem o ácido oleanolic, betulinic e ursolic, e o ácido glycyrrhetinic do ácido e o glycyrrhizic, que ligam a estes receptors do ácido de bilis. Os ácidos de bilis são as moléculas steroidal que são produzidas no fígado.

Olharam então os ácidos de bilis naturais e semi-sintéticos que agora estão sendo usados no tratamento médico ou estão nas fases pré-clínicas e clínicas da revelação. Estes foram testados para sua capacidade obrigatória no que diz respeito ao bolso obrigatório de RBD. Estes foram encontrados para ter uma afinidade mais alta para o bolso 5, que é conservado muito.

Entrando os estudos mostram que compostos com os andaimes steroidal lisos e os aqueles com uma doca cis da configuração de A/B para pocket 1 e bolso 5, respectivamente. Estes bolsos foram confirmados para ser funcional relevantes a RBD-ACE2 que liga in vitro testando. Assim, a inibição eficaz deste emperramento é produzida por diversas moléculas steroidal (ácido betulinic, ácido glycyrrhetinic, ácido oleanolic e canrenoate do potássio).

A representação gráfica do modo obrigatório do melhor combina resultar da selecção no bolso 5. A região de RBD for representada em desenhos animados bronzeados, quando os resíduos do bolso 5 como a superfície transparente colorida pelo hydrophobicity dos resíduos. Os códigos de cor são: azul para as regiões as mais hidrófilas, branco do trapaceiro, a laranja-vermelho para o mais hidrofóbica. (a) UDCA (vara azul), T-UDCA (vara magenta) e G-UDCA (vara mola-verde); (b) CDCA (vara da orquídea), OCA (vara luz-verde), BAR704 (vara escuro-vermelha) e G-CDCA (vara caqui); (c) BAR501 (vara do ouro) e BAR502 (vara roxa). Raciocinam para maior clareza os átomos de hidrogênio são omitidos e somente os ácidos aminados de interacção são indicados nas varas.
A representação gráfica do modo obrigatório do melhor combina resultar da selecção no bolso 5. A região de RBD for representada em desenhos animados bronzeados, quando os resíduos do bolso 5 como a superfície transparente colorida pelo hydrophobicity dos resíduos. Os códigos de cor são: azul para as regiões as mais hidrófilas, branco do trapaceiro, a laranja-vermelho para o mais hidrofóbica. (a) UDCA (vara azul), T-UDCA (vara magenta) e G-UDCA (vara mola-verde); (b) CDCA (vara da orquídea), OCA (vara luz-verde), BAR704 (vara escuro-vermelha) e G-CDCA (vara caqui); (c) BAR501 (vara do ouro) e BAR502 (vara roxa). Raciocinam para maior clareza os átomos de hidrogênio são omitidos e somente os ácidos aminados de interacção são indicados nas varas.

Causas determinantes estruturais da actividade inibitório

Em particular, o ácido glycyrrhetinic e oleanolic mostrou resultados muito prometedores. O ácido Oleanolic, que teve somente interacções hidrofóbicas com o bolso, produziu a grande inibição entre as drogas selecionadas, sugerindo que o hydrophobicity fosse a eficiência decidindo da inibição do factor principal.

Isto é igualmente verdadeiro dos ácidos de bilis, naturais e semi-sintéticos, que igualmente mostraram o papel importante jogado pelo grupo 6α-ethyl para a inibição. Este grupo pôde promover a conformação bioactive ou do ` acima' do RBD, assim como facilitar contactos hidrofóbicas com outros resíduos.

A causa determinante vital é, conseqüentemente, a rede de contactos hidrofóbicas e não de ligação do hidrogênio. Além disso, o grupo polar na corrente lateral parece ser não-essencial para a inibição.

Implicações e pesquisa futura

De todos os agentes naturais e semi-sintéticos testados, o ácido glyco-ursodeoxycholic (G-UDCA) teve a actividade inibitório robusta (50%) contra o RBD-ACE2. O derivado semi-sintético BAR704, um agonista altamente selectivo e poderoso de FXR, era igualmente eficaz e reduzia o emperramento por aproximadamente 50% na dose de 0,1 e de 1μM.

Contudo, a maioria deles eram promotores nos dois bilis preliminar receptors ácido-ativados. Ou seja todas estas drogas ligam a ambos estes receptors e igualmente à proteína viral. Isto que encontra podia ser usado para sequestrar o emperramento virus-ACE2. As combinações destas drogas não aumentaram a eficiência inibitório sobre o uso de únicos agentes.

Os pesquisadores notam que o melhor ácido de bilis natural testado, G-UDCA, teve uma actividade marcada menos inibitório do que anticorpos de neutralização dos pacientes COVID-19 recuperados hyperimmune, que conseguiram a inibição de quase 99%. Quando a carga viral é muito alta, conseqüentemente, as moléculas pequenas podem ser quase inúteis, mas poderiam talvez ajudar a impedir a infecção se somente a exposição muito suave ocorreu.

A importância principal, encontra-se conseqüentemente na indicação dos sentidos futuros da pesquisa, por meio de que estes modos obrigatórios podiam ser aperfeiçoados por uma compreensão melhor da estrutura steroidal. Isto poderia ajudar a evoluir mais interacções no bolso 5, que é conservado mais entre actualmente a circulação de tensões virais.

Os investigador dizem, “os dois bolsos que nós identificamos no núcleo da β-folha do ponto RBD parecemos ser targetable por moléculas steroidal e importante nós encontramos que um ou outro ácidos de bilis naturais e seus metabolitos no ser humano parecem pudessem reduzir o emperramento do pináculo RBD com ACE2. Junto, estes resultados puderam ajudar a definir tratamentos novos para reduzir a carga viral usando inibidores da entrada SARS-CoV-2.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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