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Las drogas esteroidales derriban la acción recíproca SARS-CoV-2 con los receptores ACE2

Un nuevo estudio de los investigadores italianos y publicado en línea en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia en junio de 2020 la capacidad de varias drogas esteroidales existentes de reducir el atascamiento del SARS-CoV-2 al receptor ACE2. Esto podía ayudar a definir más nuevas estrategias usando moldes virales del asiento para reducir la carga viral.

El pandémico actual de COVID-19 ha asumido el control 432.000 vidas, con bastante por encima de 7,89 millones de casos confirmados por todo el mundo como el 15 de junio de 2020. Este nuevo coronavirus es sobre todo un virus respiratorio, causando enfermedad sobre todo asintomática y suave. En una minoría importante, el virus induce síntomas del pulmón y el daño severos del multi-órgano, que es a menudo fatal.

Mecanismo viral del asiento

El virus incorpora las células huesped atando al receptor humano de la enzima (hACE2) angiotensina-que convierte en la membrana celular. Esto es mediada por la proteína de SARS-CoV-2, una proteína de la transmembrana, que del pico media el reconocimiento de la fusión del receptor ACE2 y de la membrana, necesaria para el asiento viral en la célula huesped.

La S-proteína existe como trímero en la membrana viral, cada protomer que consiste en dos subunidades funcionales, S1 y S2. Éstos son responsables de la fusión de la membrana celular del atascamiento y del virus-ordenador principal del viral-receptor, respectivamente. La subunidad S1 soporta el dominio receptor-obligatorio (RBD) en su dominio de la C-terminal.

La cristalografía de la radiografía muestra que el RBD actúa como una charnela o una solapa, con una conformación del ` del ` hacia arriba' o hacia abajo'. En estes último, se ocultan los residuos del aminoácido que atan la molécula ACE2; en el anterior, expuesto.

El RBD sí mismo contiene el adorno receptor-obligatorio (RBM), que entra en real el contacto con el dominio de la carboxipeptidasa de la molécula ACE2. Ésta es una región variable del RBD comparado al descanso de la proteína, de la cual plantea la cuestión si los otros coronaviruses como los SARS-CoV pueden crear los anticuerpos cruz-reactivos a SARS-CoV-2. El descanso del RBD hace el RBD más estable.

El asiento del virus en la célula huesped requiere el pico o la proteína de S que se henderán en dos pasos. El primer paso ocurre siguiendo el atascamiento del virus a la proteína ACE2 y es logrado por las proteasas celulares que actúa en la región entre S1 y S2, a saber, la proteasa TMPRSS2 de la serina de la transmembrana.

Hay también un sitio único de la hendidura del furin en esta región, no encontró en los SARS-CoV. Esto hace el virus más adaptable para la hendidura por otras proteasas celulares también, así haciéndola capaz de infectar más tipos de la célula, puesto que las proteasas del furin se encuentran extensamente, determinado en las vías respiratorias.

Este paso de la hendidura es requerido para el lanzamiento de la fusión de la membrana por la subunidad S2, y éste implica un segundo sitio de la hendidura en este sitio, que ahora se considera esencial activar la proteína S2.

(a) La alineación de Clustal Omega de las regiones de RBD de SARS-CoV y SARS-CoV-2 clavan la proteína. Los residuos que soportan a diversas cavidades se colorean respectivamente amarillos (la cavidad 1), verde (cavidad 2), azul clara (la cavidad 3), magenta (cavidad 4), rojo (cavidad 5) y azul oscuro de la pizarra (cavidad 6). (b) Representación de la historieta del trímero de la proteína del pico SARS-2 en complejo con el dominio del paladio de ACE2. El complejo obtenido con la superposición del PDB estructura 6VSB y 6M0J. (c) Representación superficial de las seis cavidades seleccionadas usadas para la investigación.
(a) Alineación de Clustal Omega de las regiones de RBD de proteína del pico SARS-CoV y SARS-CoV-2. Los residuos que soportan a diversas cavidades se colorean respectivamente amarillos (la cavidad 1), verde (cavidad 2), azul clara (la cavidad 3), magenta (cavidad 4), rojo (cavidad 5) y azul oscuro de la pizarra (cavidad 6). (b) Representación del ejemplo del trímero de la proteína del pico SARS-2 en complejo con el dominio del paladio de ACE2. El complejo obtenido con la superposición del PDB estructura 6VSB y 6M0J. (c) Representación superficial de las seis cavidades seleccionadas usadas para la investigación.

Drogas para inhibir las acciones recíprocas Virus-ACE2

Mucha investigación ha entrado encontrar las drogas que pueden prevenir o reducir efectivo las acciones recíprocas viral-ACE2. La droga repurposing ha venido ser una estrategia importante a este respecto, pues puede reducir el periodo de tiempo y el costo implicado en desarrollar una nueva droga. Sin embargo, las drogas de la emergencia para tratar COVID-19 siguen siendo escasas.

Una tal avenida de investigación es encontrar las pequeñas moléculas que pueden sujetar a los residuos en el sitio de atar del RBD al ACE2. El papel de la corriente denuncia el descubrimiento de varios puntos de enlace potenciales para las pequeñas moléculas que pueden ocupar tales cavidades druggable para inhibir virus-ACE2 que ata in vitro.

El modelo electrónico de la microscopia de la proteína de S fue utilizado para determinar 6 posiblemente cavidades druggable donde las drogas pudieron atar a la región de interfaz. Después, un algoritmo genético, conjuntamente con la investigación local, fue utilizado para revisar virtualmente la molécula para atar por cada uno sobre de 2900 drogas aprobadas por la FDA.

La representación gráfica de la manera obligatoria del mejor compone resultar de la investigación en la cavidad 1. La región de RBD se representa en la superficie transparente coloreada por hydrophobicity de los residuos. Las claves de color son: azul para las regiones más hidrofílicas, blanco del trampista, a naranja-rojo para el más hidrofóbico. (a) Ácido de Betulinic (bastón verde oliva oscuro) y ácido oleanólico (bastón del oro). (b) Ácido glicírrico (bastón del ciruelo) y canrenoate del potasio (bastón color cianita). Para mayor clareza razonan se omiten los átomos de hidrógeno y solamente los aminoácidos que obran recíprocamente se visualizan en bastones.
La representación gráfica de la manera obligatoria del mejor compone resultar de la investigación en la cavidad 1. La región de RBD se representa en la superficie transparente coloreada por hydrophobicity de los residuos. Las claves de color son: azul para las regiones más hidrofílicas, blanco del trampista, a naranja-rojo para el más hidrofóbico. (a) Ácido de Betulinic (bastón verde oliva oscuro) y ácido oleanólico (bastón del oro). (b) Ácido glicírrico (bastón del ciruelo) y canrenoate del potasio (bastón color cianita). Para mayor clareza razonan se omiten los átomos de hidrógeno y solamente los aminoácidos que obran recíprocamente se visualizan en bastones.

Esto llevó a la identificación de varias composiciones esteroidales y triterpenoidal que atan robusto y selectivamente a la cavidad 1 de RBD y a la cavidad 5. Éstos incluyen el ácido glicírrico, ácido y betulin betulinic, canrenoate del canrenone y del potasio, spironolactone, y ácido oleanólico.

La composición más de funcionamiento satisfactorio era el ácido glicírrico, que tiene acciones recíprocas hidrofóbicas e hidrofílicas con la cavidad. Las maneras similares de atar fueron mostradas por el ácido oleanólico y el ácido betulinic, mientras que el canrenoate del potasio tenía una diversa orientación obligatoria.

Ácidos de bilis naturales o semisintéticos inhibitorios

Los investigadores también observados si otras composiciones que atan la otra bilis ácido-activaron los receptores, de la proteína a saber, ácido (FXR) de bilis del Farnesoid-X-Receptor y de G (GPBAR) Receptor-1, podrían atar la cavidad obligatoria antedicha del RBD. Éstos incluyen el ácido oleanólico, betulinic y ursolic, y el ácido glicírrico del ácido y glicirrícico, que atan a estos receptores del ácido de bilis. Los ácidos de bilis son las moléculas esteroidales que se producen en el hígado.

Entonces observaban los ácidos de bilis naturales y semisintéticos que ahora se están utilizando en el tratamiento médico o están en los escenarios preclínicos y clínicos del revelado. Éstos fueron probados para su capacidad obligatoria en cuanto a la cavidad obligatoria de RBD. Éstos fueron encontrados para tener una afinidad más alta para la cavidad 5, que muy se conserva.

Atracando los estudios muestran que las composiciones con los andamios esteroidales planos y ésos con una plataforma de inspección cis de la configuración de A/B para embolsar 1 y la cavidad 5, respectivamente. Estas cavidades han sido confirmadas para ser funcionalmente relevantes a RBD-ACE2 que ataba por la prueba in vitro. Así, la inhibición efectiva de este atascamiento es producida por varias moléculas esteroidales (ácido betulinic, ácido glicírrico, ácido oleanólico y canrenoate del potasio).

La representación gráfica de la manera obligatoria del mejor compone resultar de la investigación en la cavidad 5. La región de RBD se representa en historieta tan, mientras que los residuos de la cavidad 5 como superficie transparente coloreada por hydrophobicity de los residuos. Las claves de color son: azul para las regiones más hidrofílicas, blanco del trampista, a naranja-rojo para el más hidrofóbico. (a) UDCA (bastón azul), T-UDCA (bastón magenta) y G-UDCA (bastón muelle-verde); (b) CDCA (bastón de la orquídea), OCA (bastón verde claro), BAR704 (bastón rojo oscuro) y G-CDCA (bastón de color caqui); (c) BAR501 (bastón del oro) y BAR502 (bastón púrpura). Para mayor clareza razonan se omiten los átomos de hidrógeno y solamente los aminoácidos que obran recíprocamente se visualizan en bastones.
La representación gráfica de la manera obligatoria del mejor compone resultar de la investigación en la cavidad 5. La región de RBD se representa en historieta tan, mientras que los residuos de la cavidad 5 como superficie transparente coloreada por hydrophobicity de los residuos. Las claves de color son: azul para las regiones más hidrofílicas, blanco del trampista, a naranja-rojo para el más hidrofóbico. (a) UDCA (bastón azul), T-UDCA (bastón magenta) y G-UDCA (bastón muelle-verde); (b) CDCA (bastón de la orquídea), OCA (bastón verde claro), BAR704 (bastón rojo oscuro) y G-CDCA (bastón de color caqui); (c) BAR501 (bastón del oro) y BAR502 (bastón púrpura). Para mayor clareza razonan se omiten los átomos de hidrógeno y solamente los aminoácidos que obran recíprocamente se visualizan en bastones.

Determinantes estructurales de la actividad inhibitoria

Particularmente, el ácido glicírrico y oleanólico mostró resultados muy prometedores. El ácido oleanólico, que tenía solamente acciones recíprocas hidrofóbicas con la cavidad, produjo la inhibición más grande entre las drogas revisadas, sugiriendo que el hydrophobicity es la eficiencia de la inhibición del factor que decide principal.

Esto es también verdad de los ácidos de bilis, naturales y semisintéticos, que también mostraron el papel importante desempeñado por el grupo 6α-ethyl para la inhibición. Este grupo pudo ascender conformación bioactiva o del ` hacia arriba la' del RBD, así como facilitar contactos hidrofóbicos con otros residuos.

El determinante vital es, por lo tanto, la red de contactos y no de la vinculación hidrofóbicos del hidrógeno. Una vez más el grupo polar en la cadena lateral aparece ser no esencial para la inhibición.

Implicaciones e investigación futura

De todos los agentes naturales y semisintéticos probados, el ácido glyco-deoxicólico (G-UDCA) tenía actividad inhibitoria robusta (el 50%) contra el RBD-ACE2. El derivado semisintético BAR704, un agonista altamente selectivo y potente de FXR, era también efectivo y redujo el atascamiento por el aproximadamente 50% en la dosis de 0,1 y el 1μM.

Sin embargo, la mayor parte de eran promotores en los dos receptores ácido-activados bilis primaria. Es decir todas estas drogas atan a ambos estos receptores y también a la proteína viral. Esto que encontraba se podía utilizar para secuestrar el atascamiento virus-ACE2. Las combinaciones de estas drogas no aumentaron la eficiencia inhibitoria sobre el uso de únicos agentes.

Los investigadores observan que el mejor ácido de bilis natural probado, G-UDCA, tenía una actividad marcado menos inhibitoria que los anticuerpos de neutralización de los pacientes recuperados hyperimmune COVID-19, que lograron la inhibición del casi 99%. Cuando la carga viral es muy alta, por lo tanto, las pequeñas moléculas pueden ser casi inútiles, pero podrían quizás ayudar a prevenir la infección si solamente ha ocurrido la exposición muy suave.

La importancia principal, por lo tanto, miente en la indicación de las direcciones futuras de la investigación, por el que éstos las maneras obligatorias se pudieran optimizar por una mejor comprensión de la estructura esteroidal. Esto podría ayudar a desarrollar más acciones recíprocas en la cavidad 5, que es conservado más entre actualmente la circulación de deformaciones virales.

Los investigadores dicen, “las dos cavidades que hemos determinado en la base de la β-hoja del pico RBD aparecemos ser targetable por las moléculas esteroidales y hemos encontrado importantemente que parecen cualquier ácidos de bilis naturales y sus metabilitos en ser humano puedan reducir el atascamiento del chapitel RBD con ACE2. Junto, estos resultados pudieron ayudar a definir tratamientos nuevos para reducir la carga viral usando los inhibidores del asiento SARS-CoV-2.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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