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Il modello ad alta definizione 3D rivela un collegamento fra Alzheimer ed il diabete

I mucchi patologici della proteina sono caratteristici di una serie di malattie, quali il morbo di Alzheimer, la malattia del Parkinson ed il diabete di tipo 2. Gli scienziati a Forschungszentrum Jülich, all'università Düsseldorf di Heinrich Heine ed all'università di Maastricht ora hanno usato la microscopia dell'cryo-elettrone per ottenere per la prima volta un'immagine marcata di come le diverse molecole sono sistemate nelle stringhe della proteina, che costituiscono i depositi tipici per il diabete. La struttura delle fibrille è molto simile a quella delle fibrille di Alzheimer. Questi risultati sono in conformità con altre comunanze che i ricercatori hanno scoperto durante gli ultimi anni.

Intorno 120 anni fa, il dottore Eugene Lindsay Opie degli Stati Uniti ha scoperto i giacimenti insoliti della proteina nei pancreas dei pazienti con il diabete di tipo 2 che era simile a quelli trovati nel cervello per molte malattie neurodegenerative. Il diabete di tipo 2 è una delle malattie più diffuse, precedentemente conosciuto come diabete di adulto-inizio. I depositi, conosciuti come l'amiloide dell'isolotto, comprendono i thread minuscoli della proteina conosciuti come le fibrille. Nel caso del diabete, consistono dell'ormone IAPP del peptide. Nel pancreas, contribuiscono alla morte ed alla disfunzione di beta celle che sono responsabili della produzione dell'insulina. L'ormone svolge un ruolo importante nella diminuzione delle glicemie.

Queste fibrille dell'amiloide sono state ricercate intensivamente per molti anni. A lungo, tuttavia, era soltanto possibile attingere molto le strutture di basso risoluzione.„

Gunnar Schröder da Forschungszentrum Jülich e dall'università Düsseldorf di Heinrich Heine

Nel 2017, insieme ai partner ed ai colleghi, Schröder ha presentato uno dei modelli livelli atomico mai visti 3D di una tal fibrilla: questo nell'istanza la fibrilla di un Alzheimer che comprende un beta peptide dell'amiloide (Abeta).

“Per la prima volta, siamo riuscito a raggiungere una ricostruzione 3D di una fibrilla di IAPP tipica per il diabete nella risoluzione comparabile,„ Schröder dice. La risoluzione raggiunta dal gruppo di 4 angstrom, corrispondente a 0,4 nanometri, è all'interno della grandezza dei raggi atomici e delle lunghezze schiave atomiche. Oltre ad altri dettagli, l'accordo preciso delle molecole nelle fibrille così è concluso visibile per la prima volta. Il modello mostra come le diverse molecole di IAPP sono impilate sopra a vicenda per formare le fibre con una sezione trasversale in forma di s. La struttura è simile a quella del popolare in forma di s in fibrille di Abeta che sono tipiche per Alzheimer.

“Questa similarità è interessante. C'è una correlazione epidemiologica fra Alzheimer ed il diabete: I pazienti di Alzheimer hanno un maggior rischio di contratto del diabete e vice versa,„ spiega Wolfgang Hoyer, che egualmente conduce la ricerca all'università Düsseldorf e Forschungszentrum Jülich di Heinrich Heine. Ci sono egualmente altre correlazioni. Per esempio, gli scienziati già hanno individuato le piccole impurità dei peptidi “non Xeros„ di IAPP che sono tipici del diabete nei giacimenti di amiloide dei pazienti di Alzheimer. Ancora, quando uno del tipo di fibrille si aggiunge, c'è la crescita aumentata dei depositi dell'altro tipo, come ricercatori scoperti nelle prove sui mouse.

Il nuovo modello ad alta definizione della fibrilla ora fornisce una piattaforma per il guadagno della comprensione migliore della formazione delle fibrille nel caso del diabete e per le droghe di sviluppo che possono direttamente affrontare la causa della malattia. “Gli inibitori possono ora essere sviluppati, per esempio, in un modo mirato a per sopprimere la formazione delle fibrille,„ spiega Hoyer, che ora sta ricercando le proteine obbligatorie in materia per una serie di anni. Tali proteine impediscono le diverse molecole la formazione degli amiloidi e possono ritardare così, o persino fermarsi, lo scoppio di diabete, Alzheimer e Parkinson. Un altro approccio è lo sviluppo dei sostituti per il peptide di IAPP che non sono inclini la formazione di fibrille. Fra le funzioni che IAPP assume è quello di un ormone disoppressione nell'organismo. I sostituti sono non solo interessanti quindi per il trattamento del diabete di tipo 2 ma anche il trattamento di altre malattie quali il diabete di tipo 1 e l'obesità morbosa.

Sfondo: microscopia dell'cryo-elettrone

la microscopia dell'Cryo-elettrone è ancora un metodo relativamente nuovo della ricerca per la determinazione della struttura delle biomolecole al livello atomico. Jacques Dubochet, Joachim Frank e Richard Henderson hanno ricevuto il premio Nobel 2017 in chimica per mettere a punto questo metodo.

la microscopia dell'Cryo-elettrone compie le simili mansioni ai metodi di lunga data di cristallografia a raggi x e di spettroscopia RMN. Con cristallografia a raggi x, le biomolecole quali le proteine, il DNA, o i batteri ed i virus in primo luogo devono essere convertiti in modulo cristallino. Al contrario, con microscopia dell'cryo-elettrone e la spettroscopia RMN, le particelle elementari della proteina possono essere studiate nel loro stato naturale. Nel caso di microscopia dell'cryo-elettrone, gli esemplari in primo luogo sono dissolti in acqua, quindi scossalina congelati e definitivo esaminatori con un microscopio elettronico. Questo metodo presenta i vantaggi particolari quando si tratta dello studio delle strutture grandi composte di centinaia o di migliaia di proteine.

Source:
Journal reference:

Röder, C., et al. (2020) Cryo-EM structure of islet amyloid polypeptide fibrils reveals similarities with amyloid-β fibrils. Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-020-0442-4.