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El modelo de alta resolución 3D revela un eslabón entre Alzheimer y la diabetes

Los grupos patológicos de la proteína son característicos de una serie de enfermedades, tales como enfermedad de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, y tipo - diabetes 2. Los científicos en Forschungszentrum Jülich, la universidad Düsseldorf de Heinrich Heine, y la universidad de Maastricht ahora han utilizado microscopia del cryo-electrón para obtener una imagen afilada por primera vez de cómo las moléculas individuales se arreglan en las hileras de la proteína, que constituyen los depósitos típicos para la diabetes. La estructura de las fibrillas es muy similar a la de las fibrillas de Alzheimer. Estas conclusión coinciden con otros usos comunes que los investigadores han descubierto en los años últimos.

Hace alrededor 120 años, el doctor Eugene Lindsay Opie de los E.E.U.U. descubrió depósitos inusuales de la proteína en los páncreas de los pacientes con el tipo - diabetes 2 que eran similares a ésos encontrados en el cerebro para muchas enfermedades neurodegenerative. Tipo - la diabetes 2 es una de las enfermedades más dispersas, conocido antes como diabetes del adulto-inicio. Los depósitos, conocidos como amiloide del islote, comprenden las roscas minúsculas de la proteína conocidas como fibrillas. En el caso de la diabetes, consisten en la hormona IAPP del péptido. En el páncreas, contribuyen a la muerte y a la disfunción de las células beta que son responsables de producir la insulina. La hormona desempeña un papel importante en reducir niveles de azúcar de sangre.

Estas fibrillas amiloideas se han investigado intensivo durante muchos años. Durante mucho tiempo, sin embargo, era solamente posible drenar en mismo las estructuras de la inferior-resolución.”

Gunnar Schröder de Forschungszentrum Jülich y de la universidad Düsseldorf de Heinrich Heine

En 2017, así como socios y colegas, Schröder presentó uno de los primeros modelos del atómico-nivel 3D de tal fibrilla: en este caso la fibrilla de un Alzheimer que comprende un péptido beta amiloideo (Abeta).

“Por primera vez, hemos tenido éxito en lograr una reconstrucción 3D de una fibrilla de IAPP típica para la diabetes en la resolución comparable,” Schröder dice. La resolución lograda por las personas de 4 angstromes, correspondiente a 0,4 nanometres, está dentro de la magnitud de radios atómicos y de largos en enlace atómicos. Además de otros detalles, la ordenación exacta de las moléculas en las fibrillas así se hace visible por primera vez. El modelo muestra cómo las moléculas individuales de IAPP se empilan encima de uno a para formar fibras con un corte transversal S-dado forma. La estructura es similar a la del doblez S-dado forma en las fibrillas de Abeta que son típicas para Alzheimer.

“Esta semejanza es interesante. Hay una correlación epidemiológica entre Alzheimer y la diabetes: Los pacientes de Alzheimer tienen un mayor riesgo de contratar la diabetes y vice versa,” explica a Wolfgang Hoyer, que también conducto la investigación en la universidad Düsseldorf y Forschungszentrum Jülich de Heinrich Heine. Hay también otras correlaciones. Por ejemplo, los científicos han descubierto ya pequeñas impurezas de los péptidos “no nativos” de IAPP que son típicos de la diabetes en los depósitos amiloideos de los pacientes de Alzheimer. Además, cuando uno del tipo de fibrillas se agrega, hay incremento creciente de depósitos del otro tipo, como investigadores descubiertos en pruebas en ratones.

El nuevo modelo de alta resolución de la fibrilla ahora ofrece una plataforma para ganar una mejor comprensión de la formación de las fibrillas en el caso de la diabetes y para las drogas que se convierten que pueden abordar directamente la causa de la enfermedad. Los “inhibidores pueden ahora ser desarrollados, por ejemplo, de una manera apuntada para suprimir la formación de las fibrillas,” explica a Hoyer, que ha estado investigando las proteínas obligatorias en este campo para un cierto número de años ahora. Tales proteínas evitan que las moléculas individuales formen los amiloides y pueden demorar así, o aún parar, el brote de diabetes, Alzheimer, y Parkinson. Otra aproximación es el revelado de los reemplazos para el péptido de IAPP que no son propensos la formación de fibrillas. Entre las funciones que IAPP asume es el de una hormona de apetito-supresión en la carrocería. Los reemplazos son no sólo interesantes por lo tanto para el tratamiento del tipo - diabetes 2 pero también el tratamiento de otras enfermedades tales como diabetes del tipo 1 y obesidad mórbida.

Antecedentes: microscopia del cryo-electrón

la microscopia del Cryo-electrón sigue siendo relativamente un nuevo método de la investigación para determinar la estructura de biomoléculas en el nivel atómico. Concedieron Jacques Dubochet, Joaquín Frank, y Richard Henderson el Premio Nobel 2017 En la química para desarrollar este método.

la microscopia del Cryo-electrón satisface tareas similares a los métodos establecidos desde hace tiempo de cristalografía de la radiografía y de espectroscopia del RMN. Con cristalografía de la radiografía, las biomoléculas tales como proteínas, la DNA, o las bacterias y los virus primero tienen que ser convertidos en forma cristalina. Por el contrario, con microscopia del cryo-electrón y espectroscopia del RMN, los bloques huecos de la proteína se pueden investigar en su estado natural. En el caso de microscopia del cryo-electrón, los especímenes primero se disuelven en agua, después destellan congelados, y finalmente investigado con un microscopio electrónico. Este método tiene ventajas determinadas cuando se trata de investigar las estructuras grandes integradas por centenares o millares de proteínas.

Source:
Journal reference:

Röder, C., et al. (2020) Cryo-EM structure of islet amyloid polypeptide fibrils reveals similarities with amyloid-β fibrils. Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-020-0442-4.