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La terapia genica Micro--dystrophin può migliorare i risultati in bambini con la distrofia muscolare di Duchenne

I ricercatori dall'ospedale pediatrico nazionale hanno pubblicato nei risultati della neurologia di JAMA dai primi quattro pazienti curati nel primo test clinico della consegna sistematica di terapia genica micro--dystrophin in bambini con la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) - ed i risultati di iniziale suggeriscono che la terapia possa fornire il miglioramento funzionale che è maggior di quello osservato nell'ambito del livello di cura.

“Siamo molto piacevoli riferire la riuscita consegna del transgene micro--dystrophin ai nuclei - corrispondendo all'espressione genica robusta ed alla localizzazione adeguata di micro--dystrophin,„ ha detto Jerry Mendell, MD, il co-author dello studio e ricercatore principale con il centro per terapia genica nell'istituto di ricerca di Abigail Wexner all'ospedale pediatrico nazionale.

“Questo coincide con i miglioramenti nelle misure funzionali nei partecipanti di studio che hanno ricevuto SRP-9001.„

DMD è una malattia neuromuscolare interna che si presenta in circa una in ogni 5.000 maschi universalmente. È causato da una mutazione nel gene che codifica per dystrophin ed i sintomi compaiono solitamente in infanti ed in bambini.

Il gene stesso del dystrophin è troppo grande per inserire nel vettore virale adeno-associato utilizzato nella tecnologia di terapia genica utilizzata dallo studio.

I ricercatori hanno sviluppato micro--dystrophin come microgene che svolge la funzione mentre ancora va d'accordo il vettore.

Quattro partecipanti ambulatori, invecchiati 4 - 7 anni ai tempi dell'infusione sono stati curati con un d'una sola dose di 2,0 x 1014 vg/kg rAAVrh74.MHCK7.

micro--dystrophin (SRP-9001 micro--dystrophin, terapeutica di Sarepta), che è stato infuso tramite un filone periferico dell'arto. Tutti gli eventi in relazione con il trattamento erano delicati moderare e c'erano eventi avversi non seri.

L'evento avverso in relazione con il trattamento più comune stava vomitando (9 di 18 eventi). Tre pazienti temporaneamente avevano elevato i livelli di gamma-glutamiltransferasi, che era risolta con i corticosteroidi.

Ad un'post-infusione di 12 settimane, gli esemplari di biopsia del muscolo di gastrocnemius hanno mostrato una media di 81,2% di espressione delle fibre di muscolo micro--dystrophin, con un'intensità media di 96% al sarcolemma.

La macchia occidentale ha mostrato un'espressione media di 74,3% senza adeguamento di fibrosi o del grasso e di 95,8% con adeguamento.

Tutti partecipanti avevano confermato la trasduzione di vettore ed avevano indicato il miglioramento funzionale dei punteggi ambulatori di valutazione (NSAA) della stella polare. Il NSAA è una misura di 17 punti delle funzioni ambulatorie con un intervallo del punteggio da 0 a 34.

Tutti i partecipanti egualmente hanno mostrato le riduzioni dei livelli della chinasi (CK) della creatina che sono stati mantenuti per un anno.

Altri risultati funzionali hanno misurato il tempo incluso di aumentare, salita della quattro-scala, prova cronometrata 100 m. e dynamometry tenuto in mano per gli estensori del ginocchio e flessori ed estensori e flessori del gomito, ma i loro risultati erano più diversi.

“Il miglioramento del punteggio di NSAA e riduzione del punteggio delle CK sembrano essere le misure più sensibili,„ ha detto il Dott. Mendell.

“Le grandezze differenti di miglioramento sono state osservate nelle altre misure funzionali, suggerenti che la più grandi dimensione e test clinici del campione fossero necessari convalidare la funzione di motore migliore. La variazione nei risultati clinici è stata associata con molti fattori, compreso la severità di malattia e dell'età.„

Lo studio è inteso per continuare fino a marzo 2021.

“La distrofia muscolare di Duchenne è difficile da trattare e la terapia genica offre un'opzione necessaria che ha il potenziale di alterare il corso della malattia,„ ha detto il Dott. Mendell.

“Facendo uso dei trattamenti attualmente disponibili, la circostanza è universalmente interna ed i pazienti soccombono solitamente alla malattia nei loro anni venti.„

I risultati della sicurezza, insieme agli indicatori biologici e clinici di efficacia, forniscono al supporto del proof of concept per la continuazione dei test clinici per la valutazione di SRP-9001 facendo uso di terapia genica d'una sola dose in partecipanti Duchenne, lui hanno aggiunto.

A seguito dell'aggiornamento di nove mesi abbiamo diviso l'anno scorso, la pubblicazione di questi risultati più ulteriormente supporta il potenziale affinchè SRP-9001 fornisse clinicamente i miglioramenti funzionali significativi in termini di velocità e grandezza per i pazienti di DMD.„

Louise Rodino-Klapac, Ph.D, vicepresidente senior di terapia genica, terapeutica di Sarepta

“Aspettiamo con impazienza di avanzare il nostro scopo finale profondo del miglioramento delle vite di altrettanti pazienti che vivono con DMD come possibili.„

Sarepta ha diritti esclusivi al programma di terapia genica inizialmente sviluppato all'istituto di ricerca di Abigail Wexner all'ospedale pediatrico nazionale.

Source:
Journal reference:

Mendell, J. R., et al. (2020) Assessment of Systemic Delivery of rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin in Children With Duchenne Muscular Dystrophy. JAMA Neurology. doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1484.