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A Micro-dystrophin terapia genética pode melhorar resultados nas crianças com distrofia muscular de Duchenne

Os pesquisadores do hospital de crianças de âmbito nacional publicaram em resultados da neurologia do JAMA dos primeiros quatro pacientes tratados no primeiro ensaio clínico de entrega sistemática da micro-dystrophin terapia genética nas crianças com a distrofia muscular de Duchenne (DMD) - e os resultados da inicial sugerem que a terapia possa fornecer a melhoria funcional que é maior do que aquela observada sob o padrão de cuidado.

“Nós somos muito satisfeitos relatar a entrega bem sucedida do micro-dystrophin transgene aos núcleos - correspondendo à expressão genética robusta e à localização apropriada de micro-dystrophin,” disse Jerry Mendell, DM, co-autor do estudo e investigador principal com o centro para a terapia genética no instituto de investigação de Abigail Wexner no hospital de crianças de âmbito nacional.

“Isto coincide com as melhorias em medidas funcionais nos participantes do estudo que receberam SRP-9001.”

DMD é uma doença neuromuscular fatal que ocorra em aproximadamente uma em cada 5.000 homens no mundo inteiro. É causado por uma mutação no gene que codifica para o dystrophin, e os sintomas aparecem geralmente nos infantes e nas crianças.

O gene próprio do dystrophin é demasiado grande caber no vector viral adeno-associado usado na tecnologia da terapia genética utilizada pelo estudo.

Os pesquisadores desenvolveram micro-dystrophin como um microgene que fornecer a função quando encaixe imóvel no vector.

Quatro participantes ambulatórios, envelhecidos 4 a 7 anos na altura da infusão foram tratados com uma única dose de 2,0 x 1014 vg/kg rAAVrh74.MHCK7.

micro-dystrophin (SRP-9001 micro-dystrophin, terapêutica de Sarepta), que foi infundido através de uma veia periférica do membro. Todos os eventos tratamento-relacionados eram suaves moderar e havia uns eventos adversos não sérios.

O evento adverso tratamento-relacionado o mais comum estava vomitando (9 de 18 eventos). Três pacientes tiveram níveis temporariamente elevados de gama-glutamyltransferase, que foi resolvida com corticosteroide.

Em uma cargo-infusão de 12 semanas, os espécimes da biópsia do músculo de gastrocnemius mostraram um meio de 81,2% de expressar das fibras de músculo micro-dystrophin, com uma intensidade média de 96% no sarcolemma.

A mancha ocidental mostrou uma expressão média de 74,3% sem ajuste da gordura ou da fibrose e de 95,8% com ajuste.

Todos os participantes tinham confirmado a transdução do vector e a melhoria funcional mostrada da avaliação ambulatória da estrela norte (NSAA) marca. O NSAA é uma medida de 17 itens de funções ambulatórias com uma escala da contagem de 0 a 34.

Todos os participantes igualmente mostraram reduções nos níveis da quinase (CK) da creatina que foram mantidos por um ano.

Outros resultados funcionais mediram hora incluída de aumentar, escalada da quatro-escada, teste cronometrado 100 m, e dynamometry handheld para extensor do joelho e flexores e extensor e flexores do cotovelo, mas seus resultados eram mais variados.

De “a melhoria da contagem NSAA e da contagem das CK redução parecem ser as medidas as mais sensíveis,” disse o Dr. Mendell.

“Os valores diferentes da melhoria foram observados nas outras medidas funcionais, sugerindo que o tamanho da amostra e os ensaios clínicos maiores fossem necessários validar a função de motor melhorada. A variação em resultados clínicos foi associada com muitos factores, incluindo a severidade da idade e da doença.”

O estudo é pretendido continuar até março de 2021.

De “a distrofia muscular Duchenne é difícil de tratar, e a terapia genética oferece uma opção necessário que tem o potencial alterar o curso da doença,” disse o Dr. Mendell.

“Usando actualmente tratamentos disponíveis, a circunstância é universal fatal, e os pacientes sucumbem geralmente à doença em seus anos 20.”

Os resultados da segurança, junto com marcadores biológicos e clínicos da eficácia, fornecem o apoio do prova--conceito para a continuação dos ensaios clínicos para a avaliação de SRP-9001 usando a terapia genética da único-dose nos participantes o Duchenne, ele adicionaram.

Depois da actualização de 9 meses nós compartilhamos no ano passado, a publicação destes resultados apoia mais o potencial para que SRP-9001 forneça clìnica melhorias funcionais significativas em termos da velocidade e do valor para pacientes de DMD.”

Louise Rodino-Klapac, Ph.D, vice-presidente superior da terapia genética, terapêutica de Sarepta

“Nós olhamos para a frente a avançar nosso objectivo último profunda de melhorar as vidas de tantos como pacientes que vivem com o DMD como possíveis.”

Sarepta tem direitos exclusivos ao programa da terapia genética desenvolvido inicialmente no instituto de investigação de Abigail Wexner no hospital de crianças de âmbito nacional.

Source:
Journal reference:

Mendell, J. R., et al. (2020) Assessment of Systemic Delivery of rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin in Children With Duchenne Muscular Dystrophy. JAMA Neurology. doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1484.