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Les dégâts persistants d'ADN dans le placenta peuvent affecter l'accroissement embryonnaire

Les scientifiques à l'institut de Stowers pour la recherche médicale ont prouvé qu'un placenta dysfonctionnel peut jouer un rôle précédemment non reconnu pendant les stades de développement les plus préliminaires dans des modèles de souris de syndrome de Cornelia de Lange. Les gens avec cette affection génétique rare hébergent souvent des mutations dans les cohesins, les protéines en forme d'anneau qui aident l'ADN pour dispenser et se réparer.

Les chercheurs ont constaté que les souris avec des mutations de cohesin ont eu les placentas que les dégâts accumulés à leur ADN, écrit une condition accroissement-arrêtée par constante connue sous le nom de sénescence, et ont battu à l'extérieur les cytokines pro-inflammatoires qui ont affecté l'accroissement embryonnaire.

Les découvertes, qui apparaissent en ligne le 16 juin 2020, dans la cellule de développement de tourillon, proposent que cela la désignation d'objectifs de la signalisation de cytokine puisse être une voie de protéger la santé du placenta et d'introduire des grossesses saines.

La découverte que les dégâts d'ADN activent la sénescence dans le placenta a des implications énormes. En termes de pertinence potentielle avec la santé des personnes, notre recherche propose que ceci pourrait être un mécanisme par lequel les choses aiment fumer, qui peuvent entraîner les dégâts d'ADN et la restriction de croissance intra-utérine, pourrait agir. »

Jennifer L. Gerton, Ph.D., chercheur à l'institut de Stowers et auteur important de l'étude

Environ dans 20 nouveaux-nés sont affectés par la restriction de croissance intra-utérine, dans laquelle un bébé est plus petit qu'attendu parce qu'elle ne se développe pas à un régime normal à l'intérieur de l'utérus. Un des exemples les plus saisissants de cet accroissement arrêté est syndrome de Cornelia de Lange, un état rare qui affecte un dans 10.000 nouveaux-nés. Les gens portés avec ce trouble peuvent avoir la petite taille, l'invalidité intellectuelle, et les anomalies des os dans les armes, les mains, et les doigts.

Le syndrome de Cornelia de Lange est provoqué par des mutations en gènes qui affectent un composé des cohesins appelés de protéines qui encerclent l'ADN et le plient dans des boucles. Les scientifiques ont longtemps cru que le syndrome se produit quand les défectuosités dans des composés de cohesin projettent l'organisme de l'ADN dans le désordre, perturbant la voie que des gènes sont tournés en marche et en arrêt pendant le développement. Cependant, Gerton et son équipe ont soupçonné qui était seulement une partie de l'histoire.

Les études précédentes ont indiqué que les femmes qui transportaient des bébés avec le syndrome de Cornelia de Lange ont eu des niveaux plus bas d'une protéine-Un grossesse-associée appelée de plasma de protéine (PAPP-A). Puisque cette protéine est sécrétée par le placenta, la conclusion a proposé que quelque chose pourrait également être erronée avec cet organe indispensable mais understudied.

Vijay Pratap Singh, PhD, un postdoc dans le laboratoire de Gerton, décidé pour regarder ce qui arrivait au placenta dans des modèles de souris de syndrome de Cornelia de Lange. Il a trouvé les dégâts persistants à leurs génomes, soulignant un fonctionnement important mais understudied des cohesins en réparant les dégâts d'ADN. Ces éditions de maintenance ont envoyé le placenta dans une condition prématurée de sénescence, où ses cellules ont cessé la division.

Singh a prouvé qu'en tant que cellules du placenta a changé de vitesse dans la sénescence, elles a commencé à sécréter des produits chimiques connus sous le nom de cytokines qui commencent la réaction inflammatoire, comme des épanouissements au danger de signe. Ces cytokines accumulées chez les souris embryonnaires, affectant leur accroissement et santé.

« Il y a une vieille énonciation qui pendant la grossesse, n'importe quel genre de tension peut affecter l'accroissement du bébé. Ici, utilisant la souris modélise, nous ont montré à un niveau moléculaire comment les dégâts d'ADN peuvent affecter l'accroissement embryonnaire par la signalisation de cytokine, » dit Singh, qui était le premier auteur de l'état.

Pour explorer plus plus loin le rôle du placenta en syndrome de Cornelia de Lange, Singh a vérifié si un placenta normal de souris pourrait réduire les défectuosités d'accroissement d'un embryon de modèle de souris de Cornelia de Lange. Remarquablement, il a constaté que les embryons de modèle de souris de Cornelia de Lange supportés par les placentas normaux de souris ont survécu mieux et étaient plus sains que ceux alimentés par les placentas affectés.

À l'avenir, les chercheurs planification pour vérifier s'ils peuvent également produire de meilleurs résultats dans des modèles de souris du syndrome avec des médicaments de petite molécule qui bloquent des cytokines pro-inflammatoires dans le placenta. Gerton dit qu'il est possible que de tels médicaments anti-inflammatoires pourraient un jour améliorer des résultats de grossesse, mais plus de recherche est nécessaire.

Sean McKinney, PhD, tête du centre de microscopie de Stowers était également un co-auteur sur l'étude. Le travail a été financé par l'institut de Stowers pour la recherche médicale et March of Dimes.

Résumé de configuration des découvertes

Cohesins sont des protéines en forme d'anneau qui sont essentielles pour la ségrégation, l'expression du gène, et le réglage de chromosome des dégâts d'ADN. Les mutations qui affectent ces protéines entraînent le syndrome humain de Cornelia de Lange de trouble du développement. Dans un en ligne publié d'état le 16 juin 2020, dans la cellule de développement de tourillon, les scientifiques d'institut de Stowers du laboratoire de Jennifer L. Gerton, Ph.D., décrivent une étude détaillée des placentas des modèles de souris du syndrome.

Les chercheurs ont découvert que les dégâts accumulés de placentas de modèle de souris de Cornelia de Lange à leur ADN, écrit une condition accroissement-arrêtée par constante connue sous le nom de sénescence, et ont battu à l'extérieur les cytokines pro-inflammatoires qui ont affecté l'accroissement des souris embryonnaires. Ces découvertes ont des implications importantes pour comprendre le rôle essentiel ce les jeux de placenta dans le développement mammifère.