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Il danno persistente del DNA nella placenta può pregiudicare la crescita embrionale

Gli scienziati all'istituto di Stowers per ricerca medica hanno indicato che una placenta disfunzionale può svolgere un ruolo precedentemente non riconosciuto durante le fasi più iniziali dello sviluppo nei modelli del mouse della sindrome di Cornelia de Lange. La gente con questa malattia genetica rara harbor spesso le mutazioni nei cohesins, proteine a forma di anello che aiutano il DNA per organizzare e ripararsi.

I ricercatori hanno trovato che i mouse con le mutazioni di cohesin hanno avuti placente che hanno accumulato il danneggiamento del loro DNA, hanno entrato in uno stato crescita-arrestato permanente conosciuto come la senescenza ed hanno sbattuto fuori le citochine pro-infiammatorie che hanno pregiudicato la crescita embrionale.

I risultati, che compaiono 16 giugno 2020 online, nella cella inerente allo sviluppo del giornale, suggeriscono che quello mirare alla segnalazione di citochina possa essere un modo proteggere la salubrità della placenta e promuovere le gravidanze sane.

La scoperta che il danno del DNA attiva la senescenza nella placenta ha implicazioni enormi. In termini di pertinenza potenziale con sanità, la nostra ricerca suggerisce che questo potrebbe essere un meccanismo attraverso cui le cose gradiscono fumare, che possono causare il danno del DNA e la restrizione intrauterina della crescita, potrebbe agire.„

Jennifer L. Gerton, Ph.D., ricercatore all'istituto di Stowers e autore principale dello studio

Stimato in 20 neonati è influenzato dalla restrizione intrauterina della crescita, in cui un bambino è più piccolo di quanto preveduto perché non sta sviluppandosi ad una tariffa normale dentro l'utero. Uno degli esempi più notevoli di questa crescita arrestata è sindrome di Cornelia de Lange, uno stato raro che pregiudica uno in 10.000 neonati. La gente sopportata con questo disordine può avere la breve altezza, l'inabilità intellettuale ed anomalie delle ossa nelle armi, nelle mani e nelle barrette.

La sindrome di Cornelia de Lange è causata dalle mutazioni in geni che pregiudicano un complesso delle proteine chiamate cohesins che circondano il DNA e profilatura nei cicli. Gli scienziati lungamente hanno ritenuto che la sindrome accadesse quando i difetti nei complessi di cohesin gettano l'organizzazione di DNA in scompiglio, interrompendo il modo che i geni sono girati in funzione e a riposo durante lo sviluppo. Tuttavia, Gerton ed il suo gruppo hanno sospettato che faceva parte soltanto della storia.

Gli studi precedenti hanno rivelato che le donne che stavano portando i bambini con la sindrome di Cornelia de Lange hanno avute livelli più bassi di una proteina chiamata proteina-Un gravidanza-associata del plasma (PAPP-A). Poiché questa proteina è secernuta dalla placenta, l'individuazione ha suggerito che qualcosa potrebbe anche essere sbagliato con questo organo vitale ma understudied.

Vijay Pratap Singh, PhD, un postdoc nel laboratorio di Gerton, decisivo per esaminare che cosa stava accadendo alla placenta nei modelli del mouse della sindrome di Cornelia de Lange. Ha trovato il danneggiamento persistente dei loro genoma, sottolineanti una funzione importante ma understudied dei cohesins nella riparazione del danno del DNA. Queste emissioni di manutenzione hanno inviato la placenta in uno stato prematuro della senescenza, dove le sue celle hanno smesso di dividersi.

Singh ha indicato che come le celle della placenta ha cambiato la senescenza, essi ha cominciato a secernere i prodotti chimici conosciuti come le citochine che iniziano la risposta infiammatoria, come i chiarori al pericolo del segnale. Queste citochine si sono accumulate nei mouse embrionali, pregiudicando la loro crescita e salubrità.

“C'è un vecchio detto che durante la gravidanza, qualunque genere di sforzo può pregiudicare la crescita del bambino. Qui, facendo uso del mouse modella, noi hanno indicato ad un livello molecolare come il danno del DNA può pregiudicare la crescita embrionale con la segnalazione di citochina,„ dice Singh, che era primo autore del rapporto.

Per più ulteriormente esplorare il ruolo della placenta nella sindrome di Cornelia de Lange, Singh ha provato se una placenta normale del mouse potrebbe diminuire i difetti della crescita di un embrione del modello del mouse di Cornelia de Lange. Notevolmente, ha trovato che gli embrioni del modello del mouse di Cornelia de Lange di supporto dalle placente normali del mouse sono sopravvissuto a meglio ed erano più sani di quelli alimentati dalle placente commoventi.

In futuro, i ricercatori pianificazione provare se possono anche generare i migliori risultati nei modelli del mouse della sindrome con le droghe della piccolo-molecola che bloccano le citochine pro-infiammatorie nella placenta. Gerton dice che è possibile che tali droghe antinfiammatorie potrebbero l'un giorno migliorare i risultati di gravidanza, ma la più ricerca è necessaria.

Sean McKinney, PhD, testa del centro di microscopia di Stowers era egualmente un co-author sullo studio. Il lavoro è stato costituito un fondo per dall'istituto di Stowers per ricerca medica ed il March of Dimes.

Riassunto di disposizione dei risultati

Cohesins è proteine a forma di anello che sono essenziali per la segregazione, l'espressione genica e la riparazione del cromosoma di danno del DNA. Le mutazioni che pregiudicano queste proteine causano la sindrome inerente allo sviluppo umana di Cornelia de Lange di disordine. In un 16 giugno 2020 online pubblicato rapporto, nella cella inerente allo sviluppo del giornale, gli scienziati dell'istituto di Stowers dal laboratorio di Jennifer L. Gerton, Ph.D., descrivono uno studio dettagliato delle placente dei modelli del mouse della sindrome.

I ricercatori hanno scoperto che le placente del modello del mouse di Cornelia de Lange hanno accumulato il danneggiamento del loro DNA, hanno entrato in uno stato crescita-arrestato permanente conosciuto come la senescenza ed hanno sbattuto fuori le citochine pro-infiammatorie che hanno pregiudicato la crescita dei mouse embrionali. Questi risultati hanno implicazioni importanti per la comprensione del ruolo cruciale quel i giochi della placenta nello sviluppo mammifero.