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Dano persistente do ADN na placenta pode afectar o crescimento embrionário

Os cientistas no instituto de Stowers para a investigação médica mostraram que uma placenta disfuncional pode jogar um papel previamente não reconhecido durante as fases as mais adiantadas da revelação em modelos do rato da síndrome de Cornelia de Lange. Os povos com esta desordem genética rara abrigam frequentemente mutações nos cohesins, as proteínas em forma de anel que ajudam o ADN a organizar e se reparar.

Os pesquisadores encontraram que os ratos com mutações do cohesin tiveram as placenta que acumularam dano a seu ADN, incorporaram um estado crescimento-prendido permanent conhecido como o senescence, e agitaram para fora os cytokines pro-inflamatórios que afectaram o crescimento embrionário.

Os resultados, que aparecem 16 de junho de 2020 em linha, na pilha desenvolvente do jornal, sugerem que isso visar a sinalização do cytokine possa ser uma maneira de proteger a saúde da placenta e de promover gravidezes saudáveis.

A descoberta que dano do ADN activa o senescence na placenta tem implicações enormes. Em termos da importância potencial à saúde humana, nossa pesquisa sugere que este poderia ser um mecanismo através de que as coisas gostam de fumar, que podem causar dano do ADN e a limitação intra-uterino do crescimento, possa actuar.”

Jennifer L. Gerton, Ph.D., investigador no instituto de Stowers e autor principal do estudo

Calculado em 20 neonatos é afectado pela limitação intra-uterino do crescimento, em que um bebê é menor do que esperado porque não está crescendo em uma taxa normal dentro do ventre. Um dos exemplos os mais impressionantes deste crescimento stunted é síndrome de Cornelia de Lange, uma condição rara que afecte um em 10.000 neonatos. Os povos carregados com esta desordem podem ter a estatura curto, a inabilidade intelectual, e as anomalias dos ossos nos braços, nas mãos, e nos dedos.

A síndrome de Cornelia de Lange é causada por mutações nos genes que afectam um complexo das proteínas chamadas os cohesins que cercam o ADN e o dobram em laços. Os cientistas têm acreditado por muito tempo que a síndrome ocorre quando os defeitos em complexos do cohesin jogam a organização do ADN na desordem, interrompendo a maneira que os genes são desligados sobre e durante a revelação. Contudo, Gerton e sua equipe suspeitaram que era somente parte da história.

Os estudos precedentes revelaram que as mulheres que levavam bebês com síndrome de Cornelia de Lange tiveram níveis inferiores de uma proteína chamada a proteína-Um gravidez-associada do plasma (PAPP-A). Porque esta proteína é segregada pela placenta, encontrar sugeriu que algo pudesse igualmente ser errado com este órgão vital no entanto understudied.

Vijay Pratap Singh, PhD, um postdoc no laboratório de Gerton, decidido olhar o que estava acontecendo à placenta em modelos do rato da síndrome de Cornelia de Lange. Encontrou dano persistente a seus genomas, underscoring uma função importante mas understudied dos cohesins em reparar dano do ADN. Estas edições da manutenção enviaram a placenta em um estado prematuro de senescence, onde suas pilhas pararam de se dividir.

Singh mostrou que como as pilhas da placenta deslocou no senescence, elas começou a segregar os produtos químicos conhecidos como os cytokines que iniciam a resposta inflamatório, como alargamentos ao perigo do sinal. Estes cytokines acumularam nos ratos embrionários, afetando seus crescimento e saúde.

“Há um provérbio velho que durante a gravidez, qualquer tipo do esforço possa afectar o crescimento do bebê. Aqui, usar o rato modela, nós mostrou em um nível molecular como dano do ADN pode afectar o crescimento embrionário com a sinalização do cytokine,” diz Singh, que era primeiro autor do relatório.

Para explorar mais o papel da placenta na síndrome de Cornelia de Lange, Singh testou se uma placenta normal do rato poderia reduzir os defeitos do crescimento de um embrião do modelo do rato de Cornelia de Lange. Notàvel, encontrou que os embriões do modelo do rato de Cornelia de Lange apoiados por placenta normais do rato sobreviveram melhor e foram mais saudáveis do que aqueles alimentados por placenta afetadas.

No futuro, os pesquisadores planeiam testar se podem igualmente gerar melhores resultados em modelos do rato da síndrome com drogas da pequeno-molécula que obstruem cytokines pro-inflamatórios na placenta. Gerton diz que é possível que tais drogas anti-inflamatórios poderiam um dia melhorar resultados da gravidez, mas mais pesquisa é necessário.

Sean McKinney, PhD, cabeça do centro da microscopia de Stowers era igualmente um co-autor no estudo. O trabalho foi financiado pelo instituto de Stowers para a investigação médica e o March of Dimes.

Sumário da configuração dos resultados

Cohesins é as proteínas em forma de anel que são essenciais para a segregação, a expressão genética, e o reparo do cromossoma de dano do ADN. As mutações que afectam estas proteínas causam a síndrome desenvolvente humana de Cornelia de Lange da desordem. Em um 16 de junho de 2020 em linha publicado relatório, na pilha desenvolvente do jornal, os cientistas do instituto de Stowers do laboratório de Jennifer L. Gerton, Ph.D., descrevem um estudo detalhado das placenta de modelos do rato da síndrome.

Os pesquisadores descobriram que as placenta do modelo do rato de Cornelia de Lange acumularam dano a seu ADN, incorporaram um estado crescimento-prendido permanent conhecido como o senescence, e agitaram para fora os cytokines pro-inflamatórios que afectaram o crescimento dos ratos embrionários. Estes resultados têm implicações importantes para compreender o papel crucial esse os jogos da placenta na revelação mamífera.