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Antibiotique X-206 efficace contre SARS-CoV-2 in vitro

La pandémie COVID-19 continue à entraîner beaucoup de cas sérieux et fatals de la maladie pneumonique, souvent finissant dans le dysfonctionnement de multi-organe et l'effondrement cardiovasculaire. Sans traitement vaccinique ou prouvé, les tests cliniques sont actuels pour trouver une façon efficace de contrer ce danger. Les médicaments existants et les médicaments neufs sont mondiaux vérifié pour recenser les antivirals potentiels avec l'activité contre le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère.

Micrographe électronique nouveau de boîte de vitesses du coronavirus SARS-CoV-2 des particules du virus SARS-CoV-2, d

Micrographe électronique nouveau de boîte de vitesses du coronavirus SARS-CoV-2 des particules du virus SARS-CoV-2, d'isolement dans un patient. Image saisie et couleur-améliorée à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Le polyéther Ionophores

Un composé qui a réveillé l'intérêt considérable est l'ionophore de polyéther (PEI), un composé pour lequel les caractéristiques animales est déjà procurable. Cette famille des molécules contient les produits naturels qui ont beaucoup de différents rôles biologiques. Les composés dans cette famille sont les plus connus pour leur activité inhibitrice contre les bactéries grampositives et les protozoaires coccidian. Comme résultat, certains d'entre eux sont employés comme antibiotiques chez les animaux.

Ces composés ont également l'activité antivirale contre des virus d'ARN et d'ADN, y compris le VIH, le Zika, et les virus de la grippe. Dès les années 1970, la recherche a prouvé que neuf composés d'ionophore de polyéther pouvaient empêcher la gastro-entérite transmissible, une infection de coronavirus de l'intestin grêle porcin, et certains se sont même avérés pour avoir un effet curatif.

Une réévaluation de cette catégorie a en 2014 montré deux PEIs, à savoir, salinomycin et monensin, pouvaient éviter l'effet cytopathogénique de MERS-CoV, mais n'ont pas pu empêcher Radars à ouverture synthétique-CoV. Ceux-ci n'ont pas été continués, et le mécanisme de l'action demeure inconnu. Cependant, c'est pensée, sur la base de première recherche, qu'ils bloquent plusieurs opérations dans le cycle de réplication.

Mécanisme d'action de PEIs

L'étude actuelle publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage vise à comprendre comment ces composés affectent SARS-CoV-2 in vitro. Les chercheurs de l'université d'Aarhus au Danemark ont examiné 11 PEIs naturel, avec un analogue synthétique unique, les examinant pour l'activité inhibitrice contre le CPE de SARS-CoV-2 infectant les cellules cultivées avec l'overexpression de TMPRSS2, une protéase de sérine qui est instrumentale en fendant la protéine de pointe du virus.

Ils ont constaté que tous les onze composés ont empêché le CPE viral mais avec la sélectivité, le pouvoir, et la viabilité variables de cellules. L'analogue synthétique HL-201 était un bon candidat antibactérien, mais un antiviral non sélectif avec d'activité réduite. L'ionomycin et le calcimycin d'ionophores de calcium ont eu la sélectivité modeste, mais la sélectivité 50-100-fold a été trouvée pour le nigericin, l'indanomycin, et le lasalocid, avec la sélectivité cent fois finie manifestée par narasin, salinomycin, monensin, et nanchangamycin,

X-206 - Quel est spécial ?

Le composé sélecté pour cette étude était l'antibiotique X-206 d'ionophore, qui était tous deux fortement sélecteurs et efficaces, avec presque 600 fois la sélectivité. Ceci a plusieurs sous-structures rares, telles que trois éléments de lactol, qui peuvent directement agir l'un sur l'autre avec des ions en métal au semi-conducteur. La molécule a été déjà montrée pour empêcher des parasites de plasmodium.

L'étude actuelle a regardé son activité inhibitrice contre la réplication du virus SARS-CoV-2. Les points finaux étaient qRT-ACP et la protéine virale de S. On lui a montré pour empêcher la formation virale de numéro de copie et de protéine de S à la concentration vérifiée la plus inférieure de 760 P.M. Salinomycin était également vérifié et prouvé pour être un inhibiteur viral efficace.

D'autre part, la hydroxychloroquine (HCQ) a montré peu d'activité inhibitrice sur le virus en cellules cultivées exprimant TMPRSS2 mais a effectivement empêché la réplication virale en cellules de wildtype. Cette différence n'a pas été vue avec l'utilisation de X-206.

PEIs sont connus pour s'accumuler dans les lysosomes, empêcher autophagy, et leur propriété classique d'activer le transfert des cations en métal en échange pour des protons devrait mener au pH lysosomal modifié. C'est assimilé au mécanisme des amphiphiles cationiques comme HCQ, qui pourrait indiquer que les mécanismes relatifs sont au travail.

Les chercheurs ont entrepris le profilage morphologique pour comparer les composés sur les cellules cultivées sans n'importe quel viral infection. Ils ont constaté que HCQ a montré une configuration différente de la bioactivité du PEIs, ou au moins un sous-ensemble de eux. La bioactivité correspondait grosso modo aux concentrations liées à l'activité antivirale. La conclusion était que PEIs « négocient leurs activités antivirales par un mécanisme qui est différent de celui des amphiphiles lysosomotropic et cationiques » comme HCQ.

Inhibition inopinément efficace de SARS-CoV-2

Aucune caractéristique humaine de sécurité sur PEIs n'est connue, et quelques animaux les trouvent toxique, mais ils sont employés dans l'industrie des instruments aratoires, qui les implique est produite sur une échelle industrielle, avec la sécurité. Ainsi, l'étude actuelle a examiné si PEIs ont l'activité antivirale à large spectre, et particulièrement contre SARS-CoV-2.

Les chercheurs ont constaté que le PEIs utilisé généralement aiment le salinomycin, monensin, et le lasalocid sont efficace contre une gamme des virus. De plus, ce sont également efficaces contre SARS-CoV-2. En particulier, X-206 est de façon saisissante puissant et sélecteur en tant qu'antiviral avec le spectre ci-dessus de l'action.

L'étude conclut, « nos futurs efforts sera concentrée sur comprendre l'origine précise de l'activité antivirale intense de X-206, qui peut également aider à jeter la lumière sur les possibilités pour le développement préclinique ultérieur. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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