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Antibiotico X-206 efficace contro SARS-CoV-2 in vitro

La pandemia COVID-19 sta continuando a causare molti casi gravi e mortali della malattia polmonare, spesso cessando nella disfunzione e nel collasso cardiovascolare dell'multi-organo. Senza terapia vaccino o dimostrata, i test clinici sono in corso trovare un modo efficace di ricambiare questa minaccia. Sia le droghe attuali che le nuove droghe stanno provande universalmente per identificare i antivirals potenziali con attività contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

Micrografo elettronico novello della trasmissione di Coronavirus SARS-CoV-2 delle particelle del virus SARS-CoV-2, isolato da un paziente. L

Micrografo elettronico novello della trasmissione di Coronavirus SARS-CoV-2 delle particelle del virus SARS-CoV-2, isolato da un paziente. Immagine catturata e colore-migliorata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Il polietere Ionophores

Un composto che ha destato il considerevole interesse è lo ionophore del polietere (PEI), un composto per cui dati animali è già disponibile. Questa famiglia delle molecole contiene i prodotti naturali che hanno molte funzioni biologiche differenti. I composti in questa famiglia sono più noti per la loro attività inibitoria contro sia i batteri gram-positivi che i protozoi coccidian. Di conseguenza, alcuni di loro sono utilizzati come antibiotici in animali.

Questi composti egualmente hanno attività antivirale contro sia RNA che i virus a DNA, compreso il HIV, Zika ed i virus dell'influenza. Fin dagli anni 70, la ricerca ha indicato che nove composti dello ionophore del polietere potevano inibire la gastroenterite ereditaria, un'infezione di coronavirus dell'intestino tenue porcino ed alcuni anche sono stati trovati per avere un effetto curativo.

Una rivalutazione di questa categoria nel 2014 ha mostrato due PEIs, vale a dire, salinomycin e monensin, poteva impedire l'effetto citopatogeno di MERS-CoV, ma non ha potuto inibire SAR-CoV. Questi non sono stati continuati ed il meccanismo di atto rimane sconosciuto. Tuttavia, è pensiero, in base alla ricerca più iniziale, che bloccano parecchi punti nel ciclo della replica.

Meccanismo di atto di PEIs

Lo studio corrente pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare mira a capire come questi composti pregiudicano SARS-CoV-2 in vitro. I ricercatori dall'università di Aarhus in Danimarca hanno esaminato 11 PEIs naturale, con un singolo analogo sintetico, schermante li per attività inibitoria contro la CBE di SARS-CoV-2 che infettano le celle coltivate con sovraespressione di TMPRSS2, una proteasi della serina che è strumentale nella fenditura della proteina della punta del virus.

Hanno trovato che tutti i undici composti hanno inibito la CBE virale ma con selettività, la potenza e l'attuabilità varianti delle cellule. L'analogo sintetico HL-201 era un buon candidato antibatterico, ma un antivirale non selettivo con di poca attività. Lo ionomycin e il calcimycin degli ionophores del calcio hanno avuti selettività modesta, ma la selettività 50-100-fold è stata trovata per il nigericin, il indanomycin e il lasalocid, con selettività eccessiva del cento-popolare video dal narasin, dal salinomycin, dal monensin e dal nanchangamycin,

X-206 - Che cosa è speciale?

Il composto selezionato per questo studio era l'antibiotico X-206 dello ionophore, che era entrambi forte selettivi e potenti, con quasi 600 volte la selettività. Ciò ha parecchie sottostrutture rare, quali tre unità di lactol, che possono direttamente interagire con gli ioni del metallo nel semi conduttore. La molecola già è stata indicata per inibire i parassiti del plasmodio.

Lo studio corrente ha esaminato la sua attività inibitoria contro la replica del virus SARS-CoV-2. I punti finali erano qRT-PCR e la proteina virale di S. È stato indicato per inibire sia la formazione proteica virale di numero di copia che di S alla concentrazione provata più bassa di 760 pM. Salinomycin egualmente è stato provato e si rivelato essere un inibitore virale potente.

D'altra parte, l'idrossiclorochina (HCQ) ha mostrato poca attività inibitoria sul virus in celle coltivate che esprimono TMPRSS2 ma efficacemente ha inibito la replicazione virale in celle del wildtype. Questa differenza non è stata veduta con l'uso di X-206.

PEIs è conosciuto per accumularsi nei lisosomi, inibire autophagy ed i loro beni classici di permettere al trasferimento dei cationi del metallo in cambio dei protoni dovrebbero piombo a pH lysosomal alterato. Ciò è simile al meccanismo dei amphiphiles cationici come HCQ, in grado di indicare che i meccanismi relativi sono sul lavoro.

I ricercatori hanno intrapreso il delineamento morfologico per confrontare i composti sulle celle coltivate senza alcun'infezione virale. Hanno trovato che HCQ ha mostrato un reticolo differente di bioattività dal PEIs, o almeno un sottoinsieme di loro. La bioattività stava corrispondendo largamente alle concentrazioni connesse con attività antivirale. La conclusione era che PEIs “media i loro effetti antivirali attraverso un meccanismo che è differente da quello dei amphiphiles lysosomotropic e cationici„ come HCQ.

Inibizione inatteso potente di SARS-CoV-2

Nessun dato umano della sicurezza su PEIs è conosciuto ed alcuni animali li trovano sostanza tossica, ma sono utilizzati nell'industria agricola, che le implica è prodotta su un disgaggio industriale, con la sicurezza. Quindi, lo studio corrente ha guardato se PEIs ha attività antivirale di vasto-spettro e specificamente contro SARS-CoV-2.

I ricercatori hanno trovato che il PEIs comunemente usato gradisce il salinomycin, monensin e il lasalocid è efficace contro un intervallo dei virus. Inoltre, questi sono egualmente efficaci contro SARS-CoV-2. In particolare, X-206 è in maniera sconvolgente potente e selettivo come un antivirale con lo spettro di cui sopra di atto.

Lo studio conclude, “i nostri sforzi futuri sarà messo a fuoco sulla comprensione dell'origine precisa di forte attività antivirale di X-206, che può anche contribuire a fare luce sulle possibilità per ulteriore sviluppo preclinico.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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