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Antibiótico X-206 eficaz contra SARS-CoV-2 in vitro

A pandemia COVID-19 está continuando a causar muitos casos sérios e fatais da doença pneumonic, frequentemente terminando na deficiência orgânica do multi-órgão e no colapso cardiovascular. Sem terapia vacinal ou provada, os ensaios clínicos são em curso encontrar um modo eficaz opr esta ameaça. As drogas existentes e as drogas novas estão sendo testadas no mundo inteiro para identificar antivirais potenciais com actividade contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

Micrografia de elétron nova da transmissão de Coronavirus SARS-CoV-2 de partículas do vírus SARS-CoV-2, isolada de um paciente. A imagem capturada e cor-aumentada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Micrografia de elétron nova da transmissão de Coronavirus SARS-CoV-2 de partículas do vírus SARS-CoV-2, isolada de um paciente. Imagem capturada e cor-aumentada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

O Polyether Ionophores

Um composto que despertou o interesse considerável é o ionophore do polyether (PEI), um composto para que os dados animais está já disponível. Esta família das moléculas contem os produtos naturais que têm muitas funções biológicas diferentes. Os compostos nesta família são os mais conhecidos para sua actividade inibitório contra as bactérias relvado-positivas e protozoa coccidian. Em conseqüência, alguns deles são usados como antibióticos nos animais.

Estes compostos igualmente têm a actividade antivirosa contra os vírus do RNA e do ADN, incluindo o VIH, o Zika, e os virus da gripe. Desde os anos 70, a pesquisa mostrou que nove compostos do ionophore do polyether podiam inibir a gastroenterite transmissível, uma infecção do coronavirus do intestino delgado suíno, e alguns estiveram encontrados mesmo para ter um efeito curativo.

Uma re-avaliação desta categoria mostrou em 2014 dois PEIs, a saber, salinomycin e monensin, podia impedir o efeito cytopathogenic de MERS-CoV, mas não podia inibir SARS-CoV. Estes não foram continuados, e o mecanismo da acção permanece desconhecido. Contudo, é pensamento, com base em uma pesquisa mais adiantada, que obstruem diversas etapas no ciclo da réplica.

Mecanismo da acção de PEIs

O estudo actual publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão aponta compreender como estes compostos afectam SARS-CoV-2 in vitro. Os pesquisadores da universidade de Aarhus em Dinamarca examinaram 11 PEIs natural, com um único analog sintético, selecionando os para a actividade inibitório contra o CPE de SARS-CoV-2 que contaminam pilhas cultivadas com overexpression de TMPRSS2, um protease do serine que fosse instrumental em fender a proteína do ponto do vírus.

Encontraram que todos os onze compostos inibiram o CPE viral mas com selectividade, potência, e viabilidade de variação da pilha. O analog sintético HL-201 era um bom candidato anti-bacteriano, mas um antiviral unselective com baixa actividade. O ionomycin e o calcimycin dos ionophores do cálcio tiveram a selectividade modesta, mas a selectividade 50-100-fold foi encontrada para o nigericin, o indanomycin, e o lasalocid, com a selectividade de cem vezes excedente indicada pelo narasin, pelo salinomycin, pelo monensin, e pelo nanchangamycin,

X-206 - Que é especial?

O composto selecionado para este estudo era o antibiótico X-206 do ionophore, que era ambos fortemente selectivos e poderosos, com quase 600 vezes a selectividade. Isto tem diversas subestruturas raras, tais como três unidades do lactol, que podem directamente interagir com os íons do metal no de circuito integrado. A molécula foi mostrada já para inibir parasita do plasmodium.

O estudo actual olhou sua actividade inibitório contra a réplica do vírus SARS-CoV-2. Os valores-limite eram qRT-PCR e a proteína viral de S. Mostrou-se para inibir a formação viral de número de cópia e de proteína de S na mais baixa concentração testada de 760 pM. Salinomycin igualmente foi testado e provado ser um inibidor viral poderoso.

Por outro lado, o hydroxychloroquine (HCQ) mostrou pouca actividade inibitório no vírus nas pilhas cultivadas que expressam TMPRSS2 mas inibiu eficazmente a réplica viral em pilhas do wildtype. Esta diferença não foi considerada com o uso de X-206.

PEIs é conhecido para acumular-se nos lisosomas, inibir autophagy, e sua propriedade clássica de permitir transferência de cations do metal em troca dos protão deve conduzir ao pH lysosomal alterado. Isto é similar ao mecanismo de amphiphiles cationic como HCQ, que poderia indicar que os mecanismos relacionados estão no trabalho.

Os pesquisadores empreenderam o perfilamento morfológico para comparar os compostos em pilhas cultivadas sem nenhuma infecção viral. Encontraram que HCQ mostrou um teste padrão diferente da bioactividade do PEIs, ou pelo menos um subconjunto deles. A bioactividade estava correspondendo amplamente às concentrações associadas com a actividade antivirosa. A conclusão era que PEIs “negocia seus efeitos antivirosos através de um mecanismo que fosse diferente daquele dos amphiphiles lysosomotropic, cationic” como HCQ.

Inibição inesperada poderoso de SARS-CoV-2

Nenhum dados humano da segurança em PEIs é sabido, e alguns animais encontram-no tóxico, mas são usados na indústria agrícola, que a implica é produzida em uma escala industrial, com segurança. Assim, o estudo actual olhou se PEIs tem a actividade antivirosa do largo-espectro, e especificamente contra SARS-CoV-2.

Os pesquisadores encontraram que o PEIs de uso geral gosta do salinomycin, monensin, e o lasalocid é eficaz contra uma escala dos vírus. Além, estes são igualmente eficazes contra SARS-CoV-2. Em particular, X-206 é impressionante poderoso e selectivo como um antiviral com o espectro acima da acção.

O estudo conclui, “nossos esforços futuros será centrado sobre a compreensão da origem precisa da actividade antivirosa forte de X-206, que pode igualmente ajudar a derramar a luz nas possibilidades para uma revelação pré-clínica mais adicional.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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