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Antibiótico X-206 efectivo contra SARS-CoV-2 in vitro

El pandémico COVID-19 está continuando causar muchos casos serios y fatales de la enfermedad neumónica, a menudo terminando en la disfunción del multi-órgano y el colapso cardiovascular. Sin terapia vaccínea o probada, las juicios clínicas están en curso encontrar un modo eficaz de contradecir esta amenaza. Las drogas existentes y las nuevas drogas se están probando por todo el mundo para determinar los antivirals potenciales con actividad contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de las partículas del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. La imagen capturada y color-aumentada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de las partículas del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. Imagen capturada y color-aumentada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

El poliéter Ionophores

Una composición que ha despertado considerable interés es el ionophore del poliéter (PEI), una composición para el cual los datos animales está ya disponible. Esta familia de moléculas contiene los productos naturales que tienen muchas diversas funciones biológicas. Las composiciones en esta familia son las más conocidas para su actividad inhibitoria contra bacterias grampositivas y protozoos coccidian. Como consecuencia, algunas de ellas se utilizan como antibióticos en animales.

Estas composiciones también tienen actividad antivirus contra virus del ARN y de la DNA, incluyendo el VIH, Zika, y virus de gripe. Desde los años 70, la investigación mostró que nueve composiciones del ionophore del poliéter podían inhibir la gastroenteritis transmisible, una infección del coronavirus del intestino delgado porcino, y encontraron algunas incluso para tener un efecto curativo.

Una nueva evaluación de esta categoría mostró en 2014 dos PEIs, a saber, salinomycin y monensin, podía prevenir el efecto citopatógeno de MERS-CoV, pero no podía inhibir los SARS-CoV. Éstos no fueron seguidos, y el mecanismo de la acción sigue siendo desconocido. Sin embargo, es pensamiento, en base de investigación anterior, que ciegan varios pasos en el ciclo de la réplica.

Mecanismo de la acción de PEIs

El estudio actual publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar apunta entender cómo estas composiciones afectan a SARS-CoV-2 in vitro. Los investigadores de la universidad de Aarhus en Dinamarca examinaron 11 PEIs natural, con un único análogo sintetizado, revisándolos para la actividad inhibitoria contra el CPE de SARS-CoV-2 que infectaban las células cultivadas con el énfasis excesivo de TMPRSS2, una proteasa de la serina que es instrumental en el hendimiento de la proteína del pico del virus.

Encontraron que todas las once composiciones inhibieron el CPE viral pero con selectividad, potencia, y viabilidad diversas de la célula. El análogo sintetizado HL-201 era un buen candidato antibacteriano, pero un antivirus aselectivo con de actividad baja. El ionomycin y el calcimycin de los ionophores del calcio tenían selectividad modesta, pero la selectividad 50-100-fold fue encontrada para el nigericin, el indanomycin, y el lasalocid, con la selectividad de cien veces excesiva visualizada por narasin, salinomycin, monensin, y nanchangamycin,

X-206 - ¿Cuál es especial?

La composición seleccionada para este estudio era el antibiótico X-206 del ionophore, era que fuertemente selectivos y potentes, con casi 600 veces la selectividad. Esto tiene varias subestructuras infrecuentes, tales como tres unidades del lactol, que pueden obrar recíprocamente directamente con los iones del metal en el de estado sólido. La molécula fue mostrada ya para inhibir parásitos del plasmodium.

El estudio actual observaba su actividad inhibitoria contra la réplica del virus SARS-CoV-2. Las puntos finales eran qRT-POLIMERIZACIÓN EN CADENA y la proteína viral de S. Fue mostrado para inhibir número de copia viral y la formación de proteínas de S en la concentración probada más inferior de 760 P.M. Salinomycin también fue probado y demostrado ser un inhibidor viral potente.

Por otra parte, el hydroxychloroquine (HCQ) mostró poca actividad inhibitoria en el virus en las células cultivadas que expresaban TMPRSS2 pero inhibió efectivo la réplica viral en células del wildtype. Esta diferencia no fue considerada con el uso de X-206.

PEIs se conoce para acumularse en los lisosomas, inhibición autophagy, y su propiedad clásica de habilitar la transferencia de los cationes del metal a cambio de los protones debe llevar al pH lysosomal alterado. Esto es similar al mecanismo de amphiphiles catiónicos como HCQ, que podría indicar que los mecanismos relacionados están en el trabajo.

Los investigadores emprendieron el perfilado morfológico para comparar las composiciones en las células cultivadas sin ninguna infección viral. Encontraron que HCQ mostró una diversa configuración de la bioactividad del PEIs, o por lo menos un subconjunto de ellos. La bioactividad estaba ampliamente correspondiente a las concentraciones asociadas a actividad antivirus. La conclusión era que PEIs “media sus efectos antivirus a través de un mecanismo que sea diferente del de los amphiphiles lysosomotropic, catiónicos” como HCQ.

Inhibición inesperado potente de SARS-CoV-2

No se sabe ningunos datos humanos del seguro sobre PEIs, y algunos animales los encuentran tóxico, pero se utilizan en la industria agrícola, que la implica se produce en una escala industrial, con seguro. Así, el estudio actual observaba si PEIs tiene actividad antivirus del amplio-espectro, y específicamente contra SARS-CoV-2.

Los investigadores encontraron que el PEIs de uso general tiene gusto del salinomycin, monensin, y el lasalocid es efectivo contra un alcance de virus. Además, éstos son también efectivos contra SARS-CoV-2. Particularmente, X-206 es llamativo potente y selectivo como antivirus con el espectro antedicho de la acción.

El estudio concluye, “nuestros esfuerzos futuros será centrado en la comprensión del origen exacto de la actividad antivirus fuerte de X-206, que puede también ayudar a verter la luz en las posibilidades del revelado preclínico adicional.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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