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Un anticorps quadrivalent amélioré bloque l'infection SARS-CoV-2

Même pendant que la pandémie COVID-19 continue à coûter des milliers de durées et entraîne des millions de cas mondiaux, les études continuent pour déterminer les remèdes sûrs et efficaces pour la maladie.

Une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage montre en juin 2020 au potentiel d'une molécule neuve de fusion appelée une protéine biparatopic d'empêcher l'interaction virale avec le récepteur de la cellule hôte ACE2. Ceci a pu mener aux applications thérapeutiques.

Il y a eu sept coronaviruses qui ont entraîné la maladie chez l'homme, y compris les manifestations antérieures de MERS et de radar à ouverture synthétique. Cependant, il n'y a aucun vaccin contre n'importe quelle tension de coronavirus actuellement, et même l'immunité naturelle n'a pas été prouvée pour être supportée. La première recherche pendant l'épidémie de radar à ouverture synthétique propose que la réinfection puisse se produire.

Un schéma de principe montrant le flux de travail de la découverte de neutralisation d
Un schéma de principe montrant le flux de travail de la découverte de neutralisation d'anticorps

Plasma convalescent

Puisque des essais vacciniques ne sont pas connus pour effectuer rapidement en raison de la nature intrinsèque du processus de développement, les scientifiques tournent vers d'autres options thérapeutiques. On est la gestion du plasma convalescent, qui a été prouvé pour être sûr et a effectivement réduit le régime des complications cliniques comme des symptômes respiratoires dans les patients avec COVID-19 sévère.

Néanmoins, c'est peu susceptible d'être une solution réalisable à grande échelle puisqu'il dépend de la disponibilité d'assez de donneurs avec une forte concentration des anticorps anti-SARS-CoV-2, et des installations pour traiter le sérum pour neutraliser tous les autres agents pathogènes viraux avant la transfusion. Cependant, beaucoup d'entreprises pharmaceutiques et de chercheurs scolaires ont exploré la possibilité d'isoler les anticorps de neutralisation des patients récupérés depuis le début de l'année en cours.

De façon générale, ces anticorps monovalents ont une faible affinité pour la protéine virale de pointe, qui la rend nécessaire pour examiner de nombreux anticorps pour trouver un qui a une capacité de neutralisation puissante. Une autre approche est d'employer des approches de calcul pour réaliser la maturation d'affinité in silico afin d'obtenir un de plus haut niveau de l'affinité obligatoire.

D'autres options : Cocktails d'anticorps et rACE2

Quelques équipes ont recouru à employer un mélange des anticorps de neutralisation pour assurer la neutralisation adéquate, mais ceci augmente le coût et la difficulté de la fabrication. Une autre technique employée souvent est de bloquer le récepteur de cellule hôte pour le virus, à savoir, enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE2).

L'utilisation d'ACE2 recombiné a couronné de succès prouvé en réduisant la charge des particules virales et des taux de croissance viraux en cellules cultivées et dans les organoids, en imitant le récepteur naturel. Cependant, le homodimère bivalent d'ACE2 APN01 appelé a une demi vie trop courte et le mode peu familier de l'interaction avec la protéine de la pointe (s) du virus pour fournir le blocus efficace.

Protéine nouvelle 89C8-ACE2 de fusion

Pour travailler autour de ceci, les chercheurs ont employé une protéine de fusion, composée d'ACE2 protégé par fusible avec un domaine de Fc, pour former une molécule ACE2 bivalente recombinée avec une plus longue demi vie et pour augmenter son affinité pour la protéine S1 virale, qui le rend consécutivement plus efficace à empêcher l'entrée virale. L'étude actuelle décrit la molécule biparatopic nouvelle conçue de la fusion de l'anticorps de neutralisation 89C8 avec ACE2 recombiné (89C8-ACE2). Cette molécule de fusion grippe au domaine de N-terminal (NTD) de la sous-unité S1 de la protéine de S.

Les avantages de cette molécule sont son affinité obligatoire plus élevée et capacité de neutralisation montrées sur des analyses de pouvoir infectant pseudotyping et de virus. Le modèle est également important pour que son potentiel bloque d'autres coronaviruses aussi bien puisqu'il ne grippe pas au domaine récepteur-grippant (RBD) du S1 mais au NTD. Le RBD est un endroit qui peut échapper au grippement par l'intermédiaire des mutations. En évitant ceci, les chercheurs offrent un modèle plus universel pour un médicament thérapeutique qui pourrait être aussi bien étendu à d'autres maladies infectieuses.

Illustration schématique du modèle biparatopic de l
Illustration schématique du modèle biparatopic de l'anticorps-fusion 89C8-ACE2

Sélecter l'anticorps

La première étape était d'isoler les anticorps spécifiques contre ce virus, qui a été effectué sur des spécimens de sang de dix donneurs. Trois d'entre eux ont eu une réaction des anticorps intense à la protéine S1 recombinée, qui a été employée pour recenser la présence des cellules de B spécifiques de mémoire contre le virus. Ces cellules ont été employées pour construire trois bibliothèques avec des séquences d'anticorps.

Ces bibliothèques ont été employées pour l'examen critique d'étalage de levure, avec la protéine S1 recombinée protégée par fusible au Fabs des molécules spécifiques de l'anticorps anti-S1. Ces molécules d'anticorps ont été maintenant sélectées par les talons magnétiques enduits et triées pour fournir, en conclusion, 115 seules séquences ouvrières dans les paires. Parmi ces derniers, 50 ont été sélectés pour produire un anticorps monoclonal (mAbs) pour davantage de contrôle.

On a permis à ces 50 mAbs de gripper aux cellules cultivées, qui ont exprimé la séquence protéique S1 entière et l'ont caractérisé.

Les chercheurs se sont alors concentrés sur produire une protéine recombinée de fusion d'anti-S1 ACE2 qui a eu les propriétés biparatopic, capable de gripper deux épitopes simultanément. Ce serait, pour cette raison, meilleur à gripper le S1. L'objectif était de produire des anticorps capables de bloquer l'interaction S1-ACE2. Ici, l'anticorps 89C8 a montré de meilleures et plus rapides caractéristiques de liage et la qualité ouvrière.

Établir l'élément de Biparatopic

Ils ont conçu une molécule biparatopic où 2 molécules ACE2 sont protégées par fusible avec un lieur au domaine de C-terminal (CTD) du réseau 89C8 lourd. Juste pour la comparaison, les molécules comportant ACE2 ont protégé par fusible au NTD du réseau léger ou du réseau lourd de l'anticorps. Seulement les molécules liées par CTD ont manifesté le grippement intense.

Quand 89C8 a été vérifié par lui-même, le grippement était intense et supporté. Avec la molécule d'ACE2-Fc, le grippement est décrit comme « sur-rapide rapide hors circuit. » Mais avec l'élément biparatopic 89C8-ACE2, gripper était supporté et polyvalent, avec une affinité obligatoire plus intense comme résultat comparée à l'anticorps monovalent, et probablement une plus longue protection.

L'ACE2-Fc est un inhibiteur naturel du S1/ACE2 grippant mais avec la faible affinité obligatoire monovalente. Il peut bloquer le grippement de la protéine du soluble SARS-CoV-2 S1 avec ACE2, mais l'élément s'est avéré pour avoir cents fois plus de pouvoir. 89C8 n'a pas bloqué cette interaction du tout.

Capacité de neutralisation efficace

Quand l'élément a été vérifié pour la neutralisation de l'infection SARS-CoV-2, on l'a avéré neutraliser complet le virus pseudotyped, assimilé au l'Ace-FC, et 89C8 a réalisé la neutralisation de 90%. Cependant, le titre de neutralisation était comparé nettement inférieur aux autres deux, montrant son pouvoir. Il également prouvé sa capacité de neutralisation dans les cultures cellulaires infectées avec le virus indigène, réduisant des plaques de 50% et 90% à 1.7nM et 6,2 nanomètre, respectivement, comparés à 3,7 nanomètre et à 33,3 nanomètre, respectivement, pour ACE2-Fc. Il a également surpassé le potentiel de neutralisation d'un élément nanobody de fusion, BHH72-Fc, qui a la capacité grande de neutralisation contre le betaCoV, grippant le S1-RBD.

Avantages et applications de l'élément

L'utilisation du NTD est un outil de blocage puissant contre Radars à ouverture synthétique-CoV et SARS-CoV-2, étant un objectif courant dû à l'homologie élevée. L'utilisation d'ACE2 recombiné comme leurre est proposée par le fait que le soluble ACE2-Ig, ou l'être humain soluble recombiné ACE2, puisse empêcher l'infection avec ce virus. D'ailleurs, ACE2 protège également le poumon contre des blessures pendant l'infection COVID-19.

L'utilisation de doubles copies d'ACE2 avec de l'anticorps de neutralisation exploite deux mécanismes, à savoir, blocage direct de l'interaction ACE2-S1, et verrouillage de lui contre la modification conformationnelle, avec le grippement extrêmement avide. L'élément a le grippement polyvalent puissant qui est supporté pendant jusqu'à 2 heures, avec l'avidité exceptionnelle due à son grippement les des deux les NTD du S1 ainsi que de son RBD simultanément.

Les chercheurs commentent, les « combinaisons d'anticorps visant des épitopes distincts peuvent agir synergiquement ayant pour résultat la réduction du dosage exigé pour le pouvoir thérapeutique ainsi que du risque d'évasion immunisée par les modifications mutationnelles. »

Avec des concentrations inhibitrices picomolar, et l'activité de neutralisation de supérieur comparée à l'anticorps indigène, à l'ACE2 recombiné ou même au VHH72-Fc, la molécule 89C8-ACE2 est une avance prometteuse pour le développement thérapeutique pour COVID-19 ainsi que d'autres maladies infectieuses.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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