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ACE2 et augmentation de gènes du récepteur de reconnaissance des formes avec l'âge

La plupart des gens infectés avec le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère auront doux pour modérer des sympt40mes froids et grippaux, ou même soient asymptomatiques. Des adultes plus âgés et ceux avec des états de santé fondamentaux tels que les diabetes mellitus, la maladie pulmonaire chronique, et la maladie cardio-vasculaire sont au plus gros risque pour les résultats COVID-19 maladie-associés sévères. Les régimes de fatalité de cas les plus élevés sont aux 80 années et à la tranche d'âge supérieure (7,8%), avec le plus inférieur pendant les 0-9 années de tranche d'âge (0,00161%). Les raisons de ces résultats nettement différents aux extrémités de l'âge et de la mort de temps en temps qui se produit dans de plus jeunes patients apparent en bonne santé demeurent mal comprises.

ACE2 récepteur humain, crédit d
ACE2 récepteur humain, crédit d'illustration : Kateryna Kon/Shutterstock

Une étude récente des chercheurs en Californie et un publié sur le bioRxiv* de serveur de prétirage prouve en juin 2020 que l'âge de avancement est associé à l'expression accrue des gènes du récepteur de reconnaissance des formes (PRR) et des récepteurs ACE2, expliquant probablement en partie la plus grande gravité de la maladie dans des adultes plus âgés.

Les chercheurs disent, la « évaluation de l'expression de PRR pourrait fournir une stratégie pour stratifier le risque de la maladie COVID-19 sévère aux niveaux de personne et de population. »

PRRs sont des molécules intimement impliquées dans la réaction immunitaire innée à cause de leur capacité d'identifier différentes configurations en cytokines et produits chimiques de cellules. Ces configurations comprennent les configurations moléculaires agent-associées (PAMPs) trouvées en tissu infecté, et molécules relâchées des cellules endommagées, désignées sous le nom des configurations moléculaires dégât-associées (DAMPs). Quand PRRs identifient de telles configurations, elles déclenchent une cascade de molécules de signalisation dans la cellule, qui modulent la transcription de plusieurs gènes inflammatoires.

Il y a différentes classes de PRRs, des récepteurs y compris les récepteurs (TLRs) comme un péage, les récepteurs (NLRs) comme un signe d'assentiment, les récepteurs (RLRs) équipement Équipement, de C lectin (CLRs) et des détecteurs intracellulaires d'ADN. PRRs sont liés à la réaction inflammatoire viro-induite, en bref, et les résultats de l'infection.

L'étude actuelle a été visée comprenant l'expression relative à l'âge de PRRs, d'ACE2, et d'autres protéines qui agissent l'un sur l'autre avec SARS-CoV-2. Ils ont employé des caractéristiques ARN-seq d'un grand ensemble de génomes des fibroblastes humains rassemblés de 133 personnes âgées 1-94 ans.

Les chercheurs ont regardé les différences dans l'expression du gène entre le groupe patient le plus âgé et le plus jeune. Ils ont constaté qu'excluant des gènes exprimés aux concentrations faibles, il y avait plus de 1250 gènes exprimés différemment en plus jeune contre le groupe le plus âgé. Ces gènes ont été également exprimés plus en cycles de KEGG, qui participent au cycle cellulaire et à la réplication de l'ADN.

Modifications d'expression du gène de PRR avec l'âge

Les chercheurs ont constaté que des gènes de PRR sont exprimés différemment à moins de 20 de 21 gènes de PRR. La plupart de corrélation positive significative était avec TLR4, alors que TLR3 et IHIF1 montraient également une corrélation positive significative. D'autre part, les gènes de NOD1 et de CGAS sont négativement marqués avec l'âge. Ces ce dernier codent des protéines impliquées avec l'activation immunisée.

Intéressant, des gènes de TLR sont liés au hyperexpression de cytokine qui est pensé pour contribuer de manière significative au phénotype sévère et critique de COVID-19. La première recherche a proposé que TLR4 contribue aux résultats nuisibles de l'activation immunisée dans les viraux infection, en déclenchant les voies de PAMP- et Humide-assistées.

TLR4 est également augmenté dans le diabète, l'obésité, et la maladie coronarienne, et quand des récepteurs de TLR dans les prises de sang des patients dans ces conditions sont stimulés, la réaction de cytokine augmente rapidement. TLR4 sur des plaquettes est également lié à la coagulation, qui pourrait être une clavette à la condition procoagulable dans ces patients. De façon générale, l'expression modifiée de TLRs et PRRs a pu être important en déterminant l'inflammation âge-jointe en réponse à COVID-19.

Les différences d
Les différences d'expression du gène entre les lignées cellulaires cutanées de fibroblaste ont dérivé (du plot de volcan des tranches d'âge d'années ≤10 le plus ancien (années ≥80) et plus jeune) (a) montrant des différences d'expression du gène entre les voies des tranches d'âge les plus anciennes et plus jeunes (b) KEGG enrichies en différentiel gènes exprimés entre les tranches d'âge les plus âgées et plus jeunes (c) Heatmap de gènes du récepteur différentiel exprimés de reconnaissance des formes entre les plots de violon des tranches d'âge les plus anciens et plus jeunes (d) des gènes du récepteur de reconnaissance des formes qui ont eu une valeur réglée <0.05 et un log2FC >1.0 de P entre les tranches d'âge les plus âgées et plus jeunes

PRRs a enrichi dans les fibroblastes concernés par le cycle cellulaire

Les chercheurs ont examiné la configuration de l'expression du gène dans les fibroblastes cutanés et ont constaté que de 789 gènes, la voie classique avec l'enrichissement le plus grand était la même voie de cycle cellulaire de KEGG. La tige peut être TLR4, que non seulement les actes par l'intermédiaire de la molécule de TRIF pour régler l'expression des interférons de type 1 (IFN) mais induit également le cycle cellulaire. Cependant, le dernier effet est empêché par le type 1 IFN, qui pourrait indiquer un changement d'expression du type 1 IFN.

Augmentations ACE2 avec l'âge

Les chercheurs ont alors regardé comment l'expression ACE2 change avec l'âge. Ils ont trouvé une augmentation marquée dans le groupe le plus âgé, âgé 80 ans et ci-avant. Ceci s'est avéré pour correspondre au niveau de l'expression de 19 des 21 gènes de PRR. Naturellement, les niveaux ACE2 étaient beaucoup inférieurs à ceux de TLR4, et la cause de cette augmentation est inconnue, si en raison des modifications biologiques ou des modifications culture-induites.

changements Âge-joints des interactions de protéines Gène-Virales

L'étude constate également que 11 de ces gènes, qui sont exprimés différemment en plus vieux contre les plus jeunes tranches d'âge, codent les protéines qui participent aux interactions avec SARS-CoV-2. Parmi ces derniers étaient quatre gènes qui sont exprimés le plus abondamment à la tranche d'âge la plus âgée.

Ces quatre gènes sont ADAM9, FBLN5, FAM8A1, et CLIP4. Ils grippent aux protéines virales qui règlent les modifications de lipide et le mouvement des vésicules à l'intérieur de la cellule. Hébergez les interactions avec des protéines virales comme le M, nsp13, et ORF8 peut être responsable des changements tranchants du transfert intracellulaire se produisant par le Golgi et des réseaux d'ER dans la cellule infectée.

Tandis que l'étude était petite, et les états de santé des participants étaient inconnus autre que les donneurs de peau étaient « apparent sains, » les résultats indiquent le rôle potentiel de PRRs en tant qu'outils prévisionnels et thérapeutiques pour le management COVID-19. Les chercheurs concluent, « davantage de recherche est nécessaire pour comprendre mieux à comment les changements de l'expression de PRR affecte la susceptibilité et les résultats de l'infection SARS-CoV-2. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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