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ACE2 ed i geni del ricevitore di riconoscimento di forme aumentano con l'età

La maggior parte della gente infettata con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo avrà delicato per moderare i sintomi freddi e del tipo di influenza, o persino è asintomatica. Gli adulti più anziani e quelli con gli stati di salute di fondo quali i diabeti melliti, l'affezione polmonare cronica e la malattia cardiovascolare sono all'elevato rischio per i risultati malattia-associati severi COVID-19. Gli più alti tassi di mortalità di caso sono fra 80 anni ed il gruppo di vecchiaia (7,8%), con il più basso durante i 0-9 anni di gruppo d'età (0,00161%). Le ragioni per questi risultati contrassegnato differenti agli estremi dell'età e per la morte occasionale che si presenta in più giovani pazienti apparentemente in buona salute rimangono capite male.

ACE2 ricevitore umano, credito dell
ACE2 ricevitore umano, credito dell'illustrazione: Kateryna Kon/Shutterstock

Uno studio recente dai ricercatori nella California e pubblicati sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel giugno 2020 mostra che quello l'età d'avanzamento è associata con l'espressione aumentata dei geni del ricevitore di riconoscimento di forme (PRR) e dei ricevitori ACE2, possibilmente spiegante in parte per la severità aumentata della malattia in adulti più anziani.

I ricercatori dicono, “la valutazione dell'espressione di PRR potrebbe fornire una strategia per la stratificazione del rischio di malattia severa COVID-19 sia ai livelli della popolazione che della persona.„

PRRs è molecole in questione intimamente nella risposta immunitaria innata a causa della loro capacità di riconoscere i reticoli differenti in citochine e prodotti chimici delle cellule. Questi reticoli includono i reticoli molecolari agente-associati (PAMPs) trovati in tessuto infettato e le molecole rilasciate dalle cellule danneggiate, citate come reticoli molecolari danno-associati (DAMPs). Quando PRRs riconosce tali reticoli, avviano una cascata delle molecole di segnalazione all'interno della cella, che modulano la trascrizione di parecchi geni infiammatori.

Ci sono classi differenti di PRRs, compreso i ricevitori del tipo di tributo (TLRs), i ricevitori del tipo di cenno del capo (NLRs), i ricevitori del tipo di impianto di perforazione (RLRs), ricevitori del lectin di tipo C (CLRs) e sensori intracellulari del DNA. PRRs è collegato dalla alla risposta infiammatoria indotta da virus, in breve ed il risultato dell'infezione.

Lo studio corrente è stato puntato su che capisce l'espressione relativa all'età di PRRs, di ACE2 e di altre proteine che interagiscono con SARS-CoV-2. Hanno usato i dati RNA-seguenti da un grande insieme dei genoma dei fibroblasti umani raccolti da 133 persone di 1-94 anni.

I ricercatori hanno esaminato le differenze nell'espressione genica fra il gruppo paziente più anziano ed il più giovane. Hanno trovato che escludendo i geni espressi ai bassi livelli, c'era oltre 1250 geni espressi diversamente nel più giovane contro il gruppo più anziano. Questi geni egualmente sono stati espressi più nei cicli di KEGG, che partecipano al ciclo cellulare ed al replicazione del dna.

Cambiamenti di espressione genica di PRR con l'età

I ricercatori hanno trovato che i geni di PRR sono espressi diversamente all'interno di 20 di 21 gene di PRR. La correlazione positiva più significativa era con TLR4, mentre TLR3 e IHIF1 hanno mostrato una correlazione positiva significativa. D'altra parte, i geni di CGAS e di NOD1 sono correlati negativamente con l'età. Questi ultimi codificano le proteine in questione con l'attivazione immune.

Interessante, i geni di REFLEX BIOTTICA sono collegati con il hyperexpression di citochina che è pensato per contribuire significativamente al fenotipo severo e critico di COVID-19. La ricerca più iniziale ha suggerito che TLR4 contribuisse ai risultati nocivi dell'attivazione immune nelle infezioni virali, avviando entrambe le vie Umido-mediata e di PAMP-.

TLR4 egualmente è aumentato di diabete, di obesità e di coronaropatia e quando i ricevitori di REFLEX BIOTTICA in campioni di sangue dai pazienti con queste circostanze sono stimolati, la risposta di citochina aumenta vertiginosamente. TLR4 sulle piastrine egualmente è collegato alla coagulazione, in grado di essere un tasto allo stato procoagulable in questi pazienti. In generale, l'espressione alterata di TLRs e PRRs ha potuto essere importante nella determinazione dell'infiammazione età-collegata in risposta a COVID-19.

Differenze di espressione genica fra le linee cellulari cutanee del fibroblasto derivate dal più vecchio (anni ≥80) e più giovane (tracciato del vulcano delle fasce d
Differenze di espressione genica fra le linee cellulari cutanee del fibroblasto derivate dal più vecchio (anni ≥80) e più giovane (tracciato del vulcano delle fasce d'età di anni ≤10) (a) che evidenzia le differenze di espressione genica fra le più vecchie e più giovani fasce d'età (b) vie di KEGG arricchite in geni differenziale espressi fra le più vecchie e più giovani fasce d'età (c) Heatmap dei geni differenziale espressi del ricevitore di riconoscimento di forme fra le più vecchie e più giovani fasce d'età (d) tracciati del violino dei geni del ricevitore di riconoscimento di forme che hanno avuti un valore <0.05 e un log2FC >1.0 di regolato P fra le più vecchie e più giovani fasce d'età

PRRs ha arricchito in fibroblasti responsabili del ciclo cellulare

I ricercatori hanno esaminato il reticolo di espressione genica in fibroblasti cutanei ed hanno trovato che di 789 geni, la via classica con il più grande arricchimento era la stessa via del ciclo cellulare di KEGG. Il collegamento può essere TLR4, che non solo gli atti via la molecola di TRIF per regolamentare l'espressione degli interferoni di tipo 1 (IFN) ma egualmente induce il ciclo cellulare. Tuttavia, l'effetto posteriore è inibito dal tipo 1 IFN, in grado di indicare un cambiamento nell'espressione di tipo 1 IFN.

Aumenti ACE2 con l'età

I ricercatori poi hanno esaminato come l'espressione ACE2 cambia con l'età. Hanno trovato un profondo aumento nel gruppo più anziano, di 80 anni e sopra. Ciò è stata trovata per corrispondere al livello di espressione di 19 del 21 gene di PRR. Naturalmente, i livelli ACE2 erano molto più bassi di quelli di TLR4 e la causa di questo aumento è sconosciuta, se dovuto i cambiamenti biologici o dai i cambiamenti indotti da cultura.

cambiamenti Età-collegati nelle interazioni Gene-Virali della proteina

Lo studio egualmente trova che 11 di questi geni, che sono espressi diversamente in più vecchio contro le più giovani fasce d'età, codificano le proteine che partecipano alle interazioni con SARS-CoV-2. Fra questi erano quattro geni che sono espressi il più abbondantemente in gruppo di vecchiaia.

Questi quattro geni sono ADAM9, FBLN5, FAM8A1 e CLIP4. Legano alle proteine virali che regolamentano le modifiche del lipido ed il movimento delle vescicole dentro la cella. Ospiti le interazioni con le proteine virali come la m., nsp13 e ORF8 può essere responsabile dei cambiamenti marcati nel trasporto intracellulare che accade attraverso il Golgi e le reti di ER nella cella infettata.

Mentre lo studio era piccolo e gli stati di salute dei partecipanti erano sconosciuti all'infuori dei donatori dell'interfaccia erano “apparentemente sani,„ i risultati indicano il ruolo potenziale di PRRs come strumenti premonitori e terapeutici per la gestione COVID-19. I ricercatori concludono, “ulteriore ricerca è necessaria capire meglio a come i cambiamenti nell'espressione di PRR pregiudica la predisposizione ed il risultato dell'infezione SARS-CoV-2.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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