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ACE2 e os genes do receptor do reconhecimento de padrões aumentam com idade

A maioria de povos contaminados com coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) terão suave para moderar o frio e gripe-como sintomas, ou mesmo sejam assintomáticos. Uns adultos mais velhos e aqueles com normas sanitárias subjacentes tais como a doença pulmonar mellitus, crônica do diabetes, e a doença cardiovascular estão no risco o mais alto para os resultados COVID-19 doença-associados severos. As taxas de fatalidade de caso as mais altas estão nos 80 anos e na classe etária mais velha (7,8%), com o mais baixo nos 0-9 anos de classe etária (0,00161%). As razões para estes resultados marcada diferentes nos extremos da idade e para a morte ocasional que ocorre em pacientes mais novos aparentemente saudáveis permanecem compreendidas deficientemente.

ACE2 receptor humano, crédito da ilustração: Kateryna Kon/Shutterstock
ACE2 receptor humano, crédito da ilustração: Kateryna Kon/Shutterstock

Um estudo recente pelos pesquisadores em Califórnia e publicados no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em junho de 2020 que isso a idade de avanço está associada com a expressão aumentada de genes do receptor (PRR) do reconhecimento de padrões e de receptors ACE2, explicando possivelmente na peça para a severidade aumentada da doença em uns adultos mais velhos.

Os pesquisadores dizem, a “avaliação da expressão de PRR pôde fornecer uma estratégia para estratificar o risco da doença COVID-19 severa a níveis do indivíduo e da população.”

PRRs é moléculas envolvidas intimately na resposta imune inata devido a sua capacidade para reconhecer testes padrões diferentes nos cytokines e nos produtos químicos da pilha. Estes testes padrões incluem os testes padrões moleculars micróbio-associados (PAMPs) encontrados no tecido contaminado, e as moléculas liberadas das pilhas danificadas, referidas como testes padrões moleculars dano-associados (DAMPs). Quando PRRs reconhece tais testes padrões, provocam uma cascata das moléculas da sinalização dentro da pilha, que modulam a transcrição de diversos genes inflamatórios.

Há umas classes diferentes de PRRs, incluindo Pedágio-como os receptors (TLRs), Assentimento-como os receptors (NLRs), Equipamento-como os receptors (RLRs) dos receptors, do lectin do C (CLRs) e sensores intracelulares do ADN. PRRs é ligado à resposta inflamatório vírus-induzida, em curto, e no resultado da infecção.

O estudo actual foi visado que compreende a expressão relativa à idade de PRRs, de ACE2, e de outras proteínas que interagem com o SARS-CoV-2. Usaram dados RNA-segs.s de um grande grupo de genomas dos fibroblasto humanos recolhidos de 133 indivíduos envelhecidos 1-94 anos.

Os pesquisadores olharam as diferenças na expressão genética entre o grupo paciente o mais velho e o mais novo. Encontraram que excluindo os genes expressados a baixos níveis, havia sobre 1250 genes expressados diferentemente no mais novo contra o grupo o mais velho. Estes genes foram expressados igualmente mais nos ciclos de KEGG, que participam no ciclo de pilha e na réplica do ADN.

Mudanças da expressão genética de PRR com idade

Os pesquisadores encontraram que os genes de PRR estão expressados diferentemente dentro de 20 de 21 genes de PRR. A correlação positiva a mais significativa era com TLR4, quando TLR3 e IHIF1 igualmente mostraram uma correlação positiva significativa. Por outro lado, os genes de NOD1 e de CGAS são correlacionados negativamente com a idade. Estes últimos codificam as proteínas envolvidas com a activação imune.

Interessante, os genes de TLR são relacionados ao hyperexpression do cytokine que é pensado para contribuir significativamente ao fenótipo severo e crítico de COVID-19. Uma pesquisa mais adiantada sugeriu que TLR4 contribuísse aos resultados prejudiciais da activação imune em infecções virais, provocando ambos os caminhos de PAMP- e Úmido-negociada.

TLR4 é aumentado igualmente no diabetes, na obesidade, e na doença arterial coronária, e quando os receptors de TLR em amostras de sangue dos pacientes com estas circunstâncias são estimulados, a resposta do cytokine dispara acima. TLR4 em plaqueta é ligado igualmente à coagulação, que poderia ser uma chave ao estado procoagulable nestes pacientes. Total, a expressão alterada de TLRs e PRRs podia ser importante em determinar a inflamação idade-ligada em resposta a COVID-19.

As diferenças da expressão genética entre linha celular cutâneas do fibroblasto derivaram-se (do lote o mais velho (anos ≥80) e o mais novo do vulcão dos grupos de idade dos anos ≤10) (a) que mostra diferenças da expressão genética entre os caminhos os mais velhos e os mais novos dos grupos de idade (b) KEGG enriquecidos em genes diferencial expressados entre os grupos de idade os mais velhos e os mais novos (c) Heatmap de genes diferencial expressados do receptor do reconhecimento de padrões entre os lotes os mais velhos e os mais novos do violino dos grupos de idade (d) dos genes do receptor do reconhecimento de padrões que tiveram um valor ajustado <0.05 e um log2FC >1.0 de P entre os grupos de idade os mais velhos e os mais novos
As diferenças da expressão genética entre linha celular cutâneas do fibroblasto derivaram-se (do lote o mais velho (anos ≥80) e o mais novo do vulcão dos grupos de idade dos anos ≤10) (a) que mostra diferenças da expressão genética entre os caminhos os mais velhos e os mais novos dos grupos de idade (b) KEGG enriquecidos em genes diferencial expressados entre os grupos de idade os mais velhos e os mais novos (c) Heatmap de genes diferencial expressados do receptor do reconhecimento de padrões entre os lotes os mais velhos e os mais novos do violino dos grupos de idade (d) dos genes do receptor do reconhecimento de padrões que tiveram um valor ajustado <0.05 e um log2FC >1.0 de P entre os grupos de idade os mais velhos e os mais novos

PRRs enriqueceu nos fibroblasto estados relacionados com o ciclo de pilha

Os pesquisadores examinaram o teste padrão da expressão genética em fibroblasto cutâneos e encontraram que de 789 genes, o caminho clássico com o grande enriquecimento era o mesmo caminho do ciclo de pilha de KEGG. A relação pode ser TLR4, que actua não somente através da molécula de TRIF para regular a expressão do tipo - as interferonas 1 (IFN) mas igualmente induzem o ciclo de pilha. Contudo, o último efeito é inibido pelo tipo - 1 IFN, que poderia indicar uma mudança no tipo - 1 expressão de IFN.

Aumentos ACE2 com idade

Os investigador olharam então como a expressão ACE2 muda com idade. Encontraram uma elevação marcada no grupo o mais velho, envelhecido 80 anos e acima. Isto foi encontrado para corresponder ao nível de expressão de 19 dos 21 genes de PRR. Naturalmente, os níveis ACE2 eram muito mais baixos do que aqueles de TLR4, e a causa desta elevação é desconhecida, se devido às mudanças biológicas ou às mudanças cultura-induzidas.

mudanças Idade-ligadas em interacções Gene-Virais da proteína

O estudo igualmente encontra que 11 destes genes, que são expressados diferentemente em mais velho contra os grupos de idade os mais novos, codifica as proteínas que participam nas interacções com SARS-CoV-2. Entre estes eram quatro genes que são expressados o mais abundante na classe etária a mais velha.

Estes quatro genes são ADAM9, FBLN5, FAM8A1, e CLIP4. Ligam às proteínas virais que regulam alterações do lipido e o movimento das vesículas dentro da pilha. Hospede interacções com proteínas virais como o M, nsp13, e ORF8 pode ser responsável para as mudanças afiadas no transporte intracelular que ocorre através do Golgi e das redes do ER na pilha contaminada.

Quando o estudo era pequeno, e as normas sanitárias dos participantes eram desconhecidas a não ser os doadores da pele eram “aparentemente saudáveis,” os resultados apontam ao papel potencial de PRRs como ferramentas com carácter de previsão e terapêuticas para a gestão COVID-19. Os pesquisadores concluem, “uma pesquisa mais adicional é necessário compreender melhor a como as mudanças na expressão de PRR afectam a susceptibilidade e o resultado da infecção SARS-CoV-2.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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