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ACE2 y los genes del receptor del reconocimiento de patrones aumentan con edad

La mayoría de la gente infectada con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática tendrá suave para moderar frío y gripe-como síntomas, o aún sea asintomática. Más viejos adultos y ésos con condiciones de salud subyacentes tales como enfermedad pulmonar mellitus, crónica de la diabetes, y enfermedad cardiovascular están en el riesgo más alto para los resultados enfermedad-asociados severos COVID-19. Los regímenes de fatalidad de caso más altos están en los 80 años y la categoría de una más vieja edad (7,8%), con el más inferior de los 0-9 años de categoría de edad (0,00161%). Las razones de estos resultados marcado diversos en los extremos de la edad y de la muerte ocasional que ocurre en pacientes más jovenes al parecer sanos siguen siendo mal entendidas.

ACE2 receptor humano, haber del ejemplo: Kateryna Kon/Shutterstock
ACE2 receptor humano, haber del ejemplo: Kateryna Kon/Shutterstock

Un estudio reciente de los investigadores en California y publicados en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en junio de 2020 que eso la edad de avance está asociada a la expresión creciente de los genes del receptor (PRR) del reconocimiento de patrones y de los receptores ACE2, considerando posiblemente en la pieza para la severidad creciente de la enfermedad en más viejos adultos.

Los investigadores dicen, la “evaluación de la expresión de PRR pudo ofrecer una estrategia para estratificar el riesgo de la enfermedad severa COVID-19 en los niveles del individuo y de la población.”

PRRs es moléculas implicadas íntimo en la inmunorespuesta natural debido a su capacidad de reconocer diversas configuraciones en cytokines y substancias químicas de la célula. Estas configuraciones incluyen las configuraciones moleculares patógeno-asociadas (PAMPs) encontradas en tejido infectado, y las moléculas liberadas de las células dañadas, designadas configuraciones moleculares daño-asociadas (DAMPs). Cuando PRRs reconoce tales configuraciones, accionan una cascada de las moléculas de la transmisión de señales dentro de la célula, que modulan la transcripción de varios genes inflamatorios.

Hay diversas clases de PRRs, incluyendo Peaje-como los receptores (TLRs), Cabeceo-como los receptores (NLRs), Equipo-como los receptores (RLRs) de los receptores, del lectin el C (CLRs) y los sensores intracelulares de la DNA. PRRs se conecta a la reacción inflamatoria inducida por virus, en fin, y al resultado de la infección.

El estudio actual fue dirigido que entendía la expresión relativa a la edad de PRRs, de ACE2, y de otras proteínas que obran recíprocamente con SARS-CoV-2. Utilizaron datos ARN-seq de un equipo grande de los genomas de los fibroblastos humanos cerco a partir de 133 individuos envejecidos 1-94 años.

Los investigadores observaban las diferencias en la expresión génica entre el más viejo grupo paciente y el más joven. Encontraron que excluyendo los genes expresados en los niveles bajos, había sobre 1250 genes expresados diferentemente en el más joven comparado con el más viejo grupo. Estos genes también fueron expresados más en los ciclos de KEGG, que participan en el ciclo celular y la réplica de la DNA.

Cambios de la expresión génica de PRR con edad

Los investigadores encontraron que los genes de PRR están expresados diferentemente dentro de 20 de 21 genes de PRR. La correlación positiva más importante estaba con TLR4, mientras que TLR3 e IHIF1 también mostraron una correlación positiva importante. Por otra parte, los genes de NOD1 y de CGAS se correlacionan negativo con edad. Estos estes último codifican las proteínas implicadas con la activación inmune.

Interesante, los genes de TLR se relacionan con el hyperexpression del cytokine que se piensa para contribuir importante al fenotipo severo y crítico de COVID-19. La investigación anterior ha sugerido que TLR4 contribuye a los resultados dañinos de la activación inmune en infecciones virales, accionando ambos caminos de PAMP- y Húmedo-mediada.

TLR4 también se aumenta de diabetes, de obesidad, y de enfermedad de la arteria coronaria, y cuando los receptores de TLR en muestras de sangre de pacientes con estas condiciones se estimulan, la reacción del cytokine dispara hacia arriba. TLR4 en las plaquetas también se conecta a la coagulación, que podría ser una llave al estado procoagulable en estos pacientes. Total, la expresión alterada de TLRs y PRRs podía ser importante en la determinación de la inflamación edad-conectada en respuesta a COVID-19.

Las diferencias de la expresión génica entre las variedades de células cutáneas del fibroblasto derivaron del más viejo (los años ≥80) y más joven (gráfico del volcán de los grupos de la misma edad de los años ≤10) (a) que mostraba diferencias de la expresión génica entre los más viejos y más jovenes caminos de los grupos de la misma edad (b) KEGG enriquecidos en genes diferenciado expresados entre los más viejos y más jovenes grupos de la misma edad (c) Heatmap de los genes diferenciado expresados del receptor del reconocimiento de patrones entre los más viejos y más jovenes gráficos del violín de los grupos de la misma edad (d) de los genes del receptor del reconocimiento de patrones que tenían un valor ajustado <0.05 y un log2FC >1.0 de P entre los más viejos y más jovenes grupos de la misma edad
Las diferencias de la expresión génica entre las variedades de células cutáneas del fibroblasto derivaron del más viejo (los años ≥80) y más joven (gráfico del volcán de los grupos de la misma edad de los años ≤10) (a) que mostraba diferencias de la expresión génica entre los más viejos y más jovenes caminos de los grupos de la misma edad (b) KEGG enriquecidos en genes diferenciado expresados entre los más viejos y más jovenes grupos de la misma edad (c) Heatmap de los genes diferenciado expresados del receptor del reconocimiento de patrones entre los más viejos y más jovenes gráficos del violín de los grupos de la misma edad (d) de los genes del receptor del reconocimiento de patrones que tenían un valor ajustado <0.05 y un log2FC >1.0 de P entre los más viejos y más jovenes grupos de la misma edad

PRRs enriqueció en los fibroblastos referidos al ciclo celular

Los investigadores examinaron la configuración de la expresión génica en fibroblastos cutáneos y encontraron que de 789 genes, el camino clásico con el enriquecimiento más grande era el mismo camino del ciclo celular de KEGG. El eslabón puede ser TLR4, que no sólo los actos vía la molécula de TRIF para regular la expresión de los interferones del tipo 1 (IFN) pero también inducen el ciclo celular. Sin embargo, el último efecto es inhibido por el tipo 1 IFN, que podría indicar un cambio en la expresión del tipo 1 IFN.

Aumentos ACE2 con edad

Los investigadores entonces observaban cómo la expresión ACE2 cambia con edad. Encontraron una subida marcada del más viejo grupo, envejecido 80 años y arriba. Esto fue encontrada para corresponder al nivel de expresión de 19 de los 21 genes de PRR. Por supuesto, los niveles ACE2 eran mucho más inferiores que los de TLR4, y la causa de esta subida es desconocida, es debido a los cambios biológicos o a los cambios cultura-inducidos.

cambios Edad-conectados en acciones recíprocas Gen-Virales de la proteína

El estudio también encuentra que 11 de estos genes, que se expresan diferentemente en la más viejo comparado con los grupos de la misma edad más jovenes, codifican las proteínas que participan en acciones recíprocas con SARS-CoV-2. Entre éstos eran cuatro genes que se expresan lo más abundante posible en la categoría de la más vieja edad.

Estos cuatro genes son ADAM9, FBLN5, FAM8A1, y CLIP4. Atan a las proteínas virales que regulan las modificaciones del lípido y el movimiento de vesículas dentro de la célula. Reciba las acciones recíprocas con las proteínas virales como el M, nsp13, y ORF8 puede ser responsable de los cambios afilados en el transporte intracelular que ocurre a través del Golgi y de redes del ER en la célula infectada.

Mientras que el estudio era pequeño, y las condiciones de salud de los participantes eran desconocidas con excepción de los donantes de la piel eran “al parecer sanas,” los resultados apuntan al papel potencial de PRRs como herramientas proféticas y terapéuticas para la administración COVID-19. Los investigadores concluyen, la “investigación adicional es necesaria entender mejor a cómo los cambios en la expresión de PRR afectan a la susceptibilidad y al resultado de la infección SARS-CoV-2.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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