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Imunossupressores de Repurposing para controlar COVID-19

Pôde parecer paradoxal sugerir que o immunosuppression poderia jogar um papel em controlar COVID-19. A opção terapêutica convenientemente lógica para esta doença seria um antiviral. Infelizmente, repurposing terapias antivirosas provou decepcionar até agora, e a evidência para apoiar seu uso corrente em COVID-19 está faltando actualmente.

Quando o padrão de cuidado actual para a maioria de povos com COVID-19 for de suporte, um subconjunto dos pacientes torna-se severamente indisposto com um estado hyperinflammatory potencial risco de vida chamado síndrome da liberação do cytokine. Este estado clínico é difícil de prever adiantado. Quando ocorre está caracterizado ràpida agravando a deficiência orgânica multiorgan que inclui a falha respiratória e um immunothrombosis de envolvimento coagulopathy clìnica distintivo do vasculature pulmonar. Os antígenos apresentados por pilhas contaminadas activam os sistemas imunitários inatos e adaptáveis. O upregulation descontrolado de pilhas imunes conduz a um impulso dos cytokines proinflammatory que incluem interleukin-6 e interleukin-1. Isto aumenta por sua vez a permeabilidade vascular e o recrutamento inflamatório da pilha na parênquima pulmonar que causa ferimento de pulmão agudo e a falha respiratória subseqüente. Como uma miríade de moléculas proinflammatory e marcadores inflamatórios são envolvidos na resposta imune típica à infecção e este estado hyperinflammatory e hypercoagulable, os motoristas chaves da inflamação e a mortalidade em COVID-19 severo são controversos. Como tal, o benefício de tratar este estado hyperinflammatory não foi estabelecido ainda completamente em COVID-19.

Nos pacientes com COVID-19 severo, há uma mortalidade significativa na segunda semana da doença, apesar de muitos estudos que descrevem uma queda progressiva na contagem viral. Isto pode parcialmente explicar a falta do sucesso com antivirais. Nesta situação, dano imune-conduzido, tal como a síndrome da liberação do cytokine, pode ser o que está conduzindo a mortalidade. Conseqüentemente cedo o reconhecimento e a iniciação alerta do immunosuppression podem beneficiar estes pacientes.

A síndrome da liberação do Cytokine é um fenômeno conhecido, e as síndromes pathophysiologically similares existem em doenças auto-imunes tais como a doença idiopática juvenil sistemática do destilador do início da artrite e do adulto. É encontrada igualmente como uma complicação da terapia de célula T do receptor quiméricoe do antígeno (t-cell do CARRO) usada para malignidades hematológicas.

Interleukin-6 e os caminhos conduzidos interleukin-1 têm um papel fundamental na síndrome da liberação do cytokine associada com o COVID-19 e em outro reconheceram previamente síndromes da liberação do cytokine. As terapias que visam estes caminhos incluem o tocilizumab (um antagonista do receptor interleukin-6) e o anakinra (um antagonista do receptor interleukin-1). Estes ambos são registrados pela administração terapêutica dos bens (TGA) para a liberação do cytokine síndrome-como condições auto-imunes tais como a artrite idiopática juvenil sistemática. Anakinra tem sido usado previamente no tratamento da síndrome da activação do macrófago, uma síndrome da liberação do cytokine associada com as circunstâncias auto-imunes. Tocilizumab é registrado para a gestão da síndrome da liberação do cytokine secundária à terapia do t-cell do CARRO. A possibilidade de adotar estas terapias immunosuppressive em COVID-19 é apoiada pela evidência adiantada dos estudos observacionais. Contudo, estas drogas precisam o mesmo cuidado que toda a fora-etiqueta e prescrição experimental em COVID-19 até que estejam validadas nos ensaios clínicos.

Não todas as drogas immunosuppressive mantêm a mesma promessa. Quando os corticosteroide sistemáticos forem imunossupressores eficazes, as manifestações precedentes e actuais sugerem que seus efeitos fisiológicos mais largos conduzam ao dano incerto do benefício e do potencial. Em conformidade, são evitados no cuidado rotineiro a menos que para uma indicação reconhecida. O Colchicine igualmente gerou de interesse devido a seu efeito no beta caminho interleukin-1 inflammasome-negociado que é parte da resposta imune inata. Contudo, seu uso em COVID-19 permanece não demonstrado. Baricitinib, um inibidor da quinase de Janus usado para a artrite reumatóide, foi identificado com um exercício deaprendizagem como potencial a diminuição da entrada viral em pilhas em COVID-19, mas não tem actualmente nenhum uso estabelecido na síndrome da liberação do cytokine.

Algumas distinções importantes existem entre repurposing racional do immunosuppression no ‑ 19 de COVID e outro discutiram extensamente terapias experimentais. Tocilizumab é já parte da gestão evidência-baseada da síndrome T-pilha-induzida CARRO da liberação do cytokine, uma circunstância que compartilhe de similaridades patológicas. Ao contrário, as estratégias antivirosas propor que incluem o chloroquine, o hydroxychloroquine, e o ivermectin são dependentes em mecanismos novos da evidência da acção e da baixo-qualidade, ao levantar a segurança significativa referem-se.

COVID-19 levanta uma ameaça diferenciada que exige uma aproximação multimodal e estratificada do tratamento, transitioning possivelmente das aproximações vírus-visadas no estado adiantado de doença ao immunomodulation na doença imune-negociada tarde-início. O exemplo da inibição interleukin-6 e interleukin-1 demonstra que uma aproximação coesiva e considerada para a fora-etiqueta que prescreve em COVID-19 é necessário. Isto deve ser usado em consulta com subspecialties relevantes e droga e comitês terapêuticos. A tomada de decisão deve igualmente incluir pacientes e suas famílias. Porque não é ainda padrão de cuidado, relatar resultados da segurança e da eficácia como parte dos ensaios clínicos é altamente desejável. Com tais medidas, as medicinas repurposed podem apropriadamente ser recrutadas na luta pandémica sem provocar a prescrição apreciável.

Source:
Journal reference:

Shivakumar, S., et al (2020) Immunosuppression for COVID‑19: repurposing medicines in a pandemic. Australian Prescriber. doi.org/10.18773/austprescr.2020.037