Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Objectifs mutationnels du domaine SARS-CoV-2 récepteur-grippant pour le développement vaccin-antiviral

La pandémie COVID-19 a écarté à travers le monde entier dans les six mois, entraînant des millions d'infections et des centaines de milliers des morts. Pourtant il n'y a aucun vaccin efficace ou antiviral pour avoir affaire avec lui.

Une étude neuve par des chercheurs au centre de cancérologie d'huche de Fred et à l'université de Washington et un publié sur les états de bioRxiv* de serveur de prétirage en juin 2020 sur la visualisation interactive et l'analyse ouverte canalisent des mutations de raccordement du domaine récepteur-grippant viral (RBD) avec des changements du phénotype biochimique viral. Ceci a pu être une première étape en surveillant la diversité génétique du virus au fil du temps.

Lien de phénotype-génotype

Des milliers de génomes ont été ordonnancés de partout dans le monde, et sont procurables dans les bases de données génomiques internationales. Ceux-ci ont inestimable prouvé en interprétant l'évolution du virus et de ses configurations d'écart. Cependant, il y a un manque sévère de compréhension quand il s'agit de joindre les variations des génomes avec les changements correspondants du phénotype.

SARS-CoV-2 est un betacoronavirus, et en tant que, grippages aux récepteurs de la cellule hôte ACE2 par la protéine virale de pointe, qui porte un domaine récepteur-grippant de haut-affinité (RBD). Le RBD est, pour cette raison, essentiel pour la transmission du virus en travers de la substance et de l'adaptation. C'est également l'objectif des anticorps de neutralisation, avec beaucoup de vaccins étant developpé récemment basé sur cette seule protéine.

Mutations dans le RBD

Le RBD est parmi les régions génomique avec la variabilité la plus élevée, à cause des nombreuses pressions de choix qui font devenir différentes mutations répandues. Beaucoup de telles mutations sont déjà devenues apparentes, mais peu est connu au sujet de la façon dont ceux-ci affectent le grippement de récepteur.

L'étude actuelle recherche à tracer chaque changement acide aminé du RBD avec son effet sur le chemin que la protéine donnante droit est pliée et l'affinité de la protéine pour ACE2, qui sont les deux facteurs indispensables en déterminant la forme physique virale. Les chercheurs ont utilisé une plate-forme de levure-étalage pour évaluer l'expression de la protéine pliée de RBD ainsi que de son grippement au récepteur ACE2. L'avantage d'employer des cellules de levure est le cas de N-glycans au même emplacement sur le RBD que chez l'homme.

Étalage de levure de RBDs de SARS-CoV-2 et de sarbecoviruses relatifs. (a) Arbre phylogénétique de maximum de vraisemblance de sarbecovirus RBDs. RBDs a compris dans la présente étude sont en caractères gras colorés par le clade de RBD. Les marques de noeud indiquent le support d
Étalage de levure de RBDs de SARS-CoV-2 et de sarbecoviruses relatifs. (a) Arbre phylogénétique de maximum de vraisemblance de sarbecovirus RBDs. RBDs a compris dans la présente étude sont en caractères gras colorés par le clade de RBD. Les marques de noeud indiquent le support d'amorce. (b) L'étalage de surface de levure de RBD active le dépistage fluorescent de l'expression de surface de RBD et du grippement ACE2. (c) De la levure manifestant le RBD indiqué ont été incubées avec des concentrations variables d'ACE2 humain, et gripper a été mesuré par l'intermédiaire de la cytométrie de flux. Les constantes obligatoires sont rapportées comme KD, APP des ajustements illustrés de courbure de titration. (d) Comparaison d'étalage de levure grippant avec des mesures précédentes de la capacité de particules virales de présenter des cellules d'ACE2-expressing. Le grippement de parent est Δlog10 (KD, APP) mesuré dans l'étude actuelle ; l'entrée cellulaire relative est infection des cellules d'ACE2-expressing par VSV pseudotyped avec la pointe contenant le RBD indiqué, rapporté par Letko et autres (Letko et autres, 2020) dans les éléments arbitraires à SARS-CoV-1 relatif RBD de luciferase ; n.d indique non déterminé par Letko et autres.

Tolérance mutationnelle

Ces plans prouvent que le RBD est mutationally tolérant, mais il y a une différence énorme en degré de contrainte mutationnelle en travers des régions. La plupart des mutations du RBD sont point mort ou exercent légèrement un effet néfaste sur l'un ou l'autre ou chacun des deux expressions biochimiques. Il y a une mutation unique, V367F, qui augmente l'expression de la protéine pliée. Cependant, les mutations multiples amplifient l'affinité aux sites de RBD.

Le plan prouve également que les positions ACE2 obligatoires peuvent tolérer beaucoup de mutations quoique beaucoup de résidus qui sont considérés essentiel pour le grippement virus-ACE2 soient différents. De telles mutations en dépit de l'émergence de plusieurs mutations, aucun ont montré une tendance notable d'être sélecté au-dessus de tout autre même si il produit une augmentation marquée de l'affinité ACE2 obligatoire.

Limitations de l'étude

L'étude actuelle trace seulement les phénotypes biochimiques et la forme physique non virale. Cette distinction est importante parce que la protéine de RBD manifestée sur des cellules de levure n'est pas directement liée à la forme physique virale pour plusieurs raisons. Pour un, les structures glycan sur la levure et les cellules humaines sont différentes quoiqu'elles aient le même fonctionnement de stabiliser le RBD. Deuxièmement, la protéine virale de pointe comporte plusieurs composantes, dont le RBD est un. Et troisièmement, l'entrée virale par l'intermédiaire de la protéine de pointe est seulement une partie unique de forme physique virale, puisque les facteurs en corrélation par multiple affectent le rendement de l'écart viral.

Il est également vrai qu'en dépit des limitations de la recherche biochimique fondamentale comme l'étude actuelle, l'étude montre une bonne corrélation avec les résultats des études virales d'entrée qui emploient les virus pseudotyped transportant la protéine de pointe avec des homologues du sarbecovirus RBD ou des mutations uniques du SARS-CoV-2 RBD. Un autre avantage est que la forme physique est le résultat d'une combinaison de l'activité des phénotypes biochimiques multiples, qui sont l'expression du génotype fondamental. Ainsi, les études comme celle-ci fournissent un premier mouvement vers comprendre comment la mutation affecte le fonctionnement viral.

Potentiel antigénique de examen de chassoir

Un particulièrement endroit approprié de l'étude actuelle est sa capacité de comprendre les possibilités du chassoir antigénique avec le SARS-CoV-2 en fixant les mutations aux sites utilisés pour le grippement d'anticorps. C'est parce que le RBD est un premier objectif pour la production d'anticorps de neutralisation, ainsi il signifie que n'importe quel chassoir antigénique est contraint, ou limité, par le fait que son fonctionnement doit être préservé ou amélioré.

Les chercheurs ont constaté que la plupart des mutations de RBD permettent grippement à repliement des protéines et à ACE2 de se produire normalement. L'accepteur ACE2 est encore contraint plus fortement que le site de RBD, et pour cette raison les anticorps aux antigènes à cette surface adjacente sont plus provocants pour s'échapper de par l'intermédiaire de la modification antigénique.

En raison de ces observations, les scientifiques proposent que parmi tous les anticorps qui ont été étudiés en détail jusqu'ici, aucun n'ait comparablement contraint des épitopes car la surface de RBD qui fixe à la molécule ACE2. Ainsi, il devrait être possible de se concentrer sur les épitopes qui ne peuvent pas être changés sans forme physique virale décroissante.

Deuxièmement, beaucoup de mutations du RBD augmentent l'affinité ACE2 obligatoire, qui pourrait signifier que beaucoup de substitutions de l'acide aminé peuvent surmonter les effets des mutations nuisibles dans cette région. Ceci est supporté par l'existence des mutations d'évasion se produisant dans des opérations multiples dans d'autres virus. Car la méthode est employée pour réaliser un plan direct des mutations d'immunisé-évasion, ceci augmentera la condition des connaissances actuelles au sujet du potentiel pour le chassoir antigénique.

Applications du plan mutationnel

Beaucoup d'équipes tâchent de produire des vaccins visant les antigènes de RBD. Dans cette approche, aussi, le mappage actuel de phénotype-génotype du RBD peut former les efforts pour produire de tels vaccins. La première étape serait de se servir des mutations recensées dans l'étude actuelle qui augmentent l'expression de RBD, qui rend le vaccin plus efficace. Deuxièmement, les plans peuvent aider choisi les mutations qui sont sûres pour le RBD en termes de préserver son rôle biologique, qui pourrait mener à concevoir l'antigène exigé afin d'encourager la production des anticorps visant des épitopes spécifiques.

Un domaine final d'aide est de comprendre les régions les plus contraintes du RBD, pour viser ces endroits pour la production des anticorps de neutralisation dans tous les sarbecoviruses, utilisant les vaccins structure-guidés.

L'étude a également les avantages théoriques, avançant la compréhension de la façon dont les sarbecoviruses sont s'adaptants et se renversants plus de dans l'hôte humain. Le tableau immense de séquences et de phénotypes de RBD doit être rétréci vers le bas à ceux qui peuvent gripper les récepteurs humains efficacement. Cette étude montre, par le mappage, comment les mutations SARS-CoV-2 affectent le grippement ACE2 et pourrait ainsi être étendue pour comprendre davantage comment ces virus subissent une mutation pour devenir les virus humains.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Thomas, Liji. (2020, June 18). Objectifs mutationnels du domaine SARS-CoV-2 récepteur-grippant pour le développement vaccin-antiviral. News-Medical. Retrieved on September 22, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200618/Mutational-targets-of-SARS-CoV-2-receptor-binding-domain-for-vaccine-antiviral-development.aspx.

  • MLA

    Thomas, Liji. "Objectifs mutationnels du domaine SARS-CoV-2 récepteur-grippant pour le développement vaccin-antiviral". News-Medical. 22 September 2020. <https://www.news-medical.net/news/20200618/Mutational-targets-of-SARS-CoV-2-receptor-binding-domain-for-vaccine-antiviral-development.aspx>.

  • Chicago

    Thomas, Liji. "Objectifs mutationnels du domaine SARS-CoV-2 récepteur-grippant pour le développement vaccin-antiviral". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20200618/Mutational-targets-of-SARS-CoV-2-receptor-binding-domain-for-vaccine-antiviral-development.aspx. (accessed September 22, 2020).

  • Harvard

    Thomas, Liji. 2020. Objectifs mutationnels du domaine SARS-CoV-2 récepteur-grippant pour le développement vaccin-antiviral. News-Medical, viewed 22 September 2020, https://www.news-medical.net/news/20200618/Mutational-targets-of-SARS-CoV-2-receptor-binding-domain-for-vaccine-antiviral-development.aspx.