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Obiettivi Mutational del dominio dell'ricevitore-associazione SARS-CoV-2 per sviluppo vaccino-antivirale

La pandemia COVID-19 si è sparsa in tutto l'intero mondo entro sei mesi, causando milioni di infezioni e le centinaia di migliaia di morti. Eppure non c'è efficace vaccino o antivirale trattare con.

Un nuovo studio dai ricercatori al centro di ricerca sul cancro della conigliera di Fred ed all'università di Washington e pubblicati sui rapporti del bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel giugno 2020 sulla visualizzazione interattiva e sull'analisi aperta canalizza le mutazioni connettenti del dominio virale dell'ricevitore-associazione (RBD) con i cambiamenti nel fenotipo biochimico virale. Ciò ha potuto essere un primo punto nel video della diversità genetica del virus col passare del tempo.

Legame di Genotipo-Fenotipo

Migliaia di genoma sono state ordinate da ogni parte del mondo e sono disponibili nei database genomica internazionali. Questi hanno provato inestimabile nell'interpretazione dell'evoluzione del virus e dei sui reticoli di diffusione. Tuttavia, c'è una mancanza severa di comprensione quando si tratta del collegamento delle variazioni nei genoma con i cambiamenti corrispondenti nel fenotipo.

SARS-CoV-2 è un betacoronavirus e come tale, legature ai ricevitori della cellula ospite ACE2 attraverso la proteina virale della punta, che sopporta un dominio dell'ricevitore-associazione di alto-affinità (RBD). Il RBD è, quindi, essenziale per la trasmissione virale attraverso le specie e l'adattamento. È egualmente l'obiettivo degli anticorpi di neutralizzazione, con molti vaccini che sono di recente sviluppato in base a questa proteina da solo.

Mutazioni nel RBD

Il RBD è fra le regioni genomiche con il più alta variabilità, a causa delle molte pressioni di selezione che inducono le mutazioni differenti a diventare prevalenti. Molte tali mutazioni già sono diventato evidenti, ma piccolo è conosciuto circa come questi pregiudicano l'associazione del ricevitore.

Lo studio corrente cerca di mappare ogni cambiamento dell'amminoacido nel RBD con il suo effetto sul modo che la proteina risultante profilatura e l'affinità della proteina per ACE2, che sono entrambi i fattori vitali nella determinazione della forma fisica virale. I ricercatori hanno utilizzato una piattaforma della lievito-visualizzazione per valutare l'espressione della proteina profilatura di RBD come pure della sua associazione al ricevitore ACE2. Il vantaggio di usando le celle di lievito è l'avvenimento di N-glycans alle stesse posizioni sul RBD di in esseri umani.

Visualizzazione del lievito di RBDs da SARS-CoV-2 e da sarbecoviruses relativi. (A) Albero filogenetico di probabilità massima del sarbecovirus RBDs. RBDs ha incluso nello studio presente è in testo in grassetto colorato dal clade di RBD. I contrassegni di vertice indicano il supporto del caricatore bootstrap. (B) la visualizzazione della superficie del lievito di RBD permette alla rilevazione fluorescente dell
Visualizzazione del lievito di RBDs da SARS-CoV-2 e da sarbecoviruses relativi. (A) Albero filogenetico di probabilità massima del sarbecovirus RBDs. RBDs ha incluso nello studio presente è in testo in grassetto colorato dal clade di RBD. I contrassegni di vertice indicano il supporto del caricatore bootstrap. (B) la visualizzazione della superficie del lievito di RBD permette alla rilevazione fluorescente dell'espressione della superficie di RBD e dell'associazione ACE2. (C) il lievito che video il RBD indicato è stato incubato con le concentrazioni varianti di ACE2 umano e legare è stato misurato via citometria a flusso. Le costanti obbligatorie sono riferite come KD, app dalle misure illustrate della curva della titolazione. (D) confronto dell'associazione della visualizzazione del lievito con le misure precedenti della capacità delle particelle virali di entrare nelle celle di ACE2-expressing. L'associazione relativa è Δlog10 (KD, app) misurato nello studio corrente; l'entrata cellulare relativa è infezione delle celle di ACE2-expressing da VSV pseudotyped con la punta che contiene il RBD indicato, riferito da Letko et al. (Letko et al., 2020) nelle unità arbitrarie a SARS-CoV-1 relativo RBD di luciferase; n.d indica non risoluto da Letko et al.

Tolleranza Mutational

Queste mappe indicano che il RBD è mutationally tollerante, ma c'è una differenza tremenda nel grado di vincolo mutational attraverso le regioni. La maggior parte delle mutazioni del RBD sono posizione di folle o hanno un effetto leggermente nocivo su qualsiasi o entrambe espressioni biochimiche. C'è una singola mutazione, V367F, che aumenta l'espressione della proteina profilatura. Tuttavia, le mutazioni multiple amplificano l'affinità ai siti di RBD.

La mappa egualmente indica che le posizioni obbligatorie ACE2 possono tollerare molte mutazioni anche se molti residui che sono considerati essenziali per l'associazione virus-ACE2 sono differenti. Tali mutazioni malgrado l'emergenza di parecchie mutazioni, nessuno hanno indicato una tendenza notevole ad essere selezionato sopra qualsiasi altra anche se produce un profondo aumento nell'affinità obbligatoria ACE2.

Limitazioni dello studio

Lo studio corrente mappa soltanto i fenotipi biochimici e la forma fisica non virale. Questa distinzione è importante perché la proteina di RBD video sulle celle di lievito direttamente non è collegata con forma fisica virale per parecchie ragioni. Per uno, le strutture glycan su lievito e le cellule umane sono differenti anche se hanno la stessa funzione della stabilizzazione del RBD. Secondariamente, la proteina virale della punta comprende parecchie componenti, di cui il RBD è una. Ed in terzo luogo, l'entrata virale via la proteina della punta è soltanto una singola parte di forma fisica virale, poiché i fattori correlati multiplo pregiudicano il risparmio di temi della diffusione virale.

È egualmente vero che malgrado le limitazioni della ricerca biochimica di base come lo studio corrente, lo studio mostra una buona correlazione con i risultati degli studi virali dell'entrata che usano i virus pseudotyped che portano la proteina della punta con gli omologhi di sarbecovirus RBD o le singole mutazioni del SARS-CoV-2 RBD. Un altro vantaggio è che la forma fisica è il risultato di una combinazione dell'attività dei fenotipi biochimici multipli, che sono l'espressione del genotipo di fondo. Quindi, gli studi come questo forniscono ad un movimento iniziale verso la comprensione come la mutazione pregiudica la funzione virale.

Potenziale antigenico d'esame della deriva

Un'particolarmente area pertinente dello studio corrente è la sua capacità di capire le probabilità di deriva antigenica con il SARS-CoV-2 fissando le mutazioni ai siti usati per l'associazione dell'anticorpo. Ciò è perché il RBD è un obiettivo principale per produzione di neutralizzazione dell'anticorpo, in modo da significa che tutta la deriva antigenica è costretta, o è limitata, dal fatto che la sua funzione deve essere conservata o migliorata.

I ricercatori hanno trovato che la maggior parte delle mutazioni di RBD permettono che sia associazione la folding proteico che ACE2 accadano normalmente. La sede del legame ACE2 è costretta ancora più strettamente del sito di RBD e quindi gli anticorpi agli antigeni a questa interfaccia sono più provocatori sfuggire a via da cambiamento antigenico.

Come conseguenza di queste osservazioni, gli scienziati suggeriscono che fra tutti gli anticorpi che sono stati studiati dettagliatamente finora, nessuno in modo paragonabile abbiano costretto gli epitopi mentre la superficie di RBD che fissa alla molecola ACE2. Quindi, dovrebbe essere possibile da mettere a fuoco sugli epitopi che non possono essere cambiati senza fare diminuire la forma fisica virale.

Secondariamente, molte mutazioni del RBD aumentano l'affinità obbligatoria ACE2, in grado di significare che molte sostituzioni dell'amminoacido possono sormontare gli effetti delle mutazioni nocive in questa regione. Ciò è supportata dall'esistenza delle mutazioni di fuga che accadono ai punti multipli in altri virus. Poichè il metodo è usato per raggiungere una mappa diretta delle mutazioni di immune-fuga, questo aumenterà lo stato delle conoscenze attuali circa il potenziale per deriva antigenica.

Applicazioni della mappa Mutational

Molti gruppi stanno sforzando di produrre i vaccini che mirano agli antigeni di RBD. In questo approccio, anche, la mappatura corrente di genotipo-fenotipo del RBD può modellare gli sforzi per creare tali vaccini. Il primo punto sarebbe di usare le mutazioni identificate nello studio corrente che aumentano l'espressione di RBD, che rende il vaccino più potente. Secondariamente, le mappe possono aiutare selezionato le mutazioni che sono sicure per il RBD in termini di conservazione della sua funzione biochimica, in grado di piombo a costruire l'antigene richiesto in modo da incoraggiare la produzione degli anticorpi che mirano agli epitopi specifici.

Un'area definitiva di guida è di capire le aree costrette del RBD, per mirare a queste aree per la produzione degli anticorpi di neutralizzazione in tutti i sarbecoviruses, facendo uso dei vaccini struttura-guida.

Lo studio egualmente ha vantaggi teorici, avanzanti la comprensione di come i sarbecoviruses sono adattantesi e traboccare nel host umano. La vasta schiera delle sequenze e dei fenotipi di RBD deve essere restretta a quelli che possono legare efficientemente i ricevitori umani. Questo studio così mostra, con la mappatura, come le mutazioni SARS-CoV-2 pregiudicano l'associazione ACE2 e potrebbe essere esteso per capire più ulteriormente come questi virus subiscono una mutazione per trasformarsi in in virus umani.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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