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Objetivos mutacionales del dominio receptor-obligatorio SARS-CoV-2 para el revelado vacuna-antivirus

El pandémico COVID-19 se ha extendido en el mundo entero en el plazo de seis meses, causando millones de infecciones y de cientos de miles de muertes. Con todo no hay vacuna efectiva o antivirus tratar de ella.

Un nuevo estudio por los investigadores en el centro de investigación de cáncer del aparador de Fred y la universidad de Washington y publicada en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia en junio de 2020 sobre las mutaciones que conectan de la visualización interactiva y de la tubería abierta del análisis del dominio receptor-obligatorio viral (RBD) con los cambios en el fenotipo bioquímico viral. Esto podía ser un primer paso en vigilar la diversidad genética del virus en un cierto plazo.

Articulación del Genotipo-Fenotipo

Los millares de genomas se han ordenado de todas partes del mundo, y están disponibles en bases de datos genomic internacionales. Éstos han probado inestimable en la interpretación de la evolución del virus y de sus configuraciones de la extensión. Sin embargo, hay una falta severa de comprensión cuando se trata de conectar las variaciones en los genomas a los cambios correspondientes en el fenotipo.

SARS-CoV-2 es un betacoronavirus, y como tal, los lazos a los receptores de la célula huesped ACE2 a través de la proteína viral del pico, que soporta un dominio receptor-obligatorio de la alto-afinidad (RBD). El RBD es, por lo tanto, esencial para la transmisión viral a través de la especie y de la adaptación. Es también el objetivo de anticuerpos de neutralización, con muchas vacunas siendo desarrolladas recientemente sobre la base de esta proteína solamente.

Mutaciones en el RBD

El RBD está entre las regiones genomic con la variabilidad más alta, debido a las muchas presiones de la selección que hacen diversas mutaciones llegar a ser frecuentes. Muchas tales mutaciones han llegado a ser ya evidentes, pero poco se sabe sobre cómo éstos afectan al atascamiento del receptor.

El estudio actual intenta correlacionar cada cambio del aminoácido en el RBD con su efecto sobre la manera que se dobla la proteína resultante y la afinidad de la proteína para ACE2, que son ambos factores vitales en la determinación de aptitud física viral. Los investigadores utilizaron una plataforma del levadura-despliegue para evaluar la expresión de la proteína doblada de RBD así como de su atascamiento al receptor ACE2. La ventaja de usar las células de levadura es el acontecimiento de N-glycans en las mismas situaciones en el RBD que en seres humanos.

Despliegue de la levadura de RBDs de SARS-CoV-2 y de sarbecoviruses relacionados. (a) Árbol filogenético de la toda probabilidad del sarbecovirus RBDs. RBDs incluyó en el actual estudio está en el texto intrépido coloreado por el clade de RBD. Las escrituras de la etiqueta del nodo indican el apoyo de la carga inicial. (b) El despliegue de la superficie de la levadura de RBD habilita la detección fluorescente de la expresión de la superficie de RBD y del atascamiento ACE2. (c) La levadura que visualizaba el RBD indicado fue incubada con concentraciones diversas de ACE2 humano, y el atar fue medido vía cytometry de flujo. Los constantes obligatorios se denuncian como KD, app de los ajustes ilustrados de la curva de la titulación. (d) Comparación del despliegue de la levadura que ata con las mediciones anteriores de la capacidad de partículas virales de incorporar las células de ACE2-expressing. El atascamiento relativo es Δlog10 (KD, app) medido en el estudio actual; el asiento celular relativo es infección de las células de ACE2-expressing por VSV pseudotyped con el pico que contiene el RBD indicado, denunciado por Letko y otros (Letko y otros, 2020) en las unidades arbitrarias SARS-CoV-1 en relación con RBD del luciferase; n.d indica no resuelto por Letko y otros.
Despliegue de la levadura de RBDs de SARS-CoV-2 y de sarbecoviruses relacionados. (a) Árbol filogenético de la toda probabilidad del sarbecovirus RBDs. RBDs incluyó en el actual estudio está en el texto intrépido coloreado por el clade de RBD. Las escrituras de la etiqueta del nodo indican el apoyo de la carga inicial. (b) El despliegue de la superficie de la levadura de RBD habilita la detección fluorescente de la expresión de la superficie de RBD y del atascamiento ACE2. (c) La levadura que visualizaba el RBD indicado fue incubada con concentraciones diversas de ACE2 humano, y el atar fue medido vía cytometry de flujo. Los constantes obligatorios se denuncian como KD, app de los ajustes ilustrados de la curva de la titulación. (d) Comparación del despliegue de la levadura que ata con las mediciones anteriores de la capacidad de partículas virales de incorporar las células de ACE2-expressing. El atascamiento relativo es Δlog10 (KD, app) medido en el estudio actual; el asiento celular relativo es infección de las células de ACE2-expressing por VSV pseudotyped con el pico que contiene el RBD indicado, denunciado por Letko y otros (Letko y otros, 2020) en las unidades arbitrarias SARS-CoV-1 en relación con RBD del luciferase; n.d indica no resuelto por Letko y otros.

Tolerancia mutacional

Estos mapas muestran que el RBD es mutationally tolerante, pero hay una enorme diferencia el grado de restricción mutacional a través de las regiones. La mayoría de las mutaciones del RBD son hilo neutro o tienen un efecto ligeramente dañino sobre cualquier o ambas expresiones bioquímicas. Hay una única mutación, V367F, que aumenta la expresión de la proteína doblada. Sin embargo, las mutaciones múltiples refuerzan afinidad en los sitios de RBD.

El mapa también muestra que las posiciones obligatorias ACE2 pueden tolerar muchas mutaciones aunque muchos residuos que se consideran esenciales para el atascamiento virus-ACE2 son diferentes. Tales mutaciones a pesar de la aparición de varias mutaciones, ningunas han mostrado una tendencia notable de ser seleccionado sobre cualquier otra incluso si produce un aumento marcado en la afinidad obligatoria ACE2.

Limitaciones del estudio

El estudio actual correlaciona solamente los fenotipos bioquímicos y la aptitud física no viral. Esta distinción es importante porque la proteína de RBD visualizada en las células de levadura no se relaciona directamente con la aptitud física viral por varias razones. Para uno, las estructuras glycan en la levadura y las células humanas son diferentes aunque tienen la misma función de estabilizar el RBD. En segundo lugar, la proteína viral del pico comprende varios componentes, cuyo el RBD es uno. Y en tercer lugar, el asiento viral vía la proteína del pico es solamente una única parte de aptitud física viral, puesto que los factores correlacionados múltiplo afectan a la eficiencia de la extensión viral.

Es también verdad que a pesar de las limitaciones de la investigación bioquímica básica como el estudio actual, el estudio muestra una buena correlación con los resultados de los estudios virales del asiento que utilizan los virus pseudotyped que llevan la proteína del pico con los homólogos del sarbecovirus RBD o las únicas mutaciones del SARS-CoV-2 RBD. Otra ventaja es que la aptitud física es el resultado de una combinación de la actividad de los fenotipos bioquímicos múltiples, que son la expresión del genotipo subyacente. Así, los estudios como éste ofrecen un movimiento inicial hacia la comprensión de cómo la mutación afecta a la función viral.

Potencial antigénico de examen de la deriva

Una especialmente área relevante del estudio actual es su capacidad de entender las ocasiones de la deriva antigénica con el SARS-CoV-2 reparando las mutaciones en los sitios usados para el atascamiento del anticuerpo. Esto es porque el RBD es un objetivo primero para la producción de neutralización del anticuerpo, así que significa que cualquier deriva antigénica está obligada, o limitada, por el hecho de que su función deba ser preservada o ser aumentada.

Los investigadores encontraron que la mayoría de las mutaciones de RBD permiten que atascamiento ocurran el plegamiento de proteína y ACE2 normalmente. El punto de enlace ACE2 todavía se obliga más apretado que el sitio de RBD, y por lo tanto los anticuerpos a los antígenos en este interfaz son más desafiadores escape vía de cambio antigénico.

Como resultado de estas observaciones, los científicos sugieren que entre todos los anticuerpos que se han estudiado detalladamente hasta ahora, ningunos hayan obligado comparable epitopos mientras que la superficie de RBD que sujeta a la molécula ACE2. Así, debe ser posible centrarse en los epitopos que no pueden ser cambiados sin la disminución de aptitud física viral.

En segundo lugar, muchas mutaciones del RBD aumentan la afinidad obligatoria ACE2, que podría significar que muchas substituciones del aminoácido pueden vencer los efectos de mutaciones dañinas en esta región. Esto es soportada por la existencia de las mutaciones del escape que ocurren en pasos múltiples en otros virus. Pues el método se utiliza para lograr un mapa directo de las mutaciones del inmune-escape, éste aumentará el estado del conocimiento actual sobre el potencial para la deriva antigénica.

Usos del mapa mutacional

Muchas personas se están esforzando producir las vacunas que apuntan los antígenos de RBD. En esta aproximación, también, la correspondencia actual del genotipo-fenotipo del RBD puede dar forma los esfuerzos de crear tales vacunas. El primer paso sería hacer uso de las mutaciones determinadas en el estudio actual que aumentan la expresión de RBD, que hace la vacuna más potente. En segundo lugar, los mapas pueden ayudar selecto a las mutaciones que son seguras para el RBD en términos de preservar su función bioquímica, que podría llevar a dirigir el antígeno requerido para animar la producción de anticuerpos que apuntaban epitopos específicos.

Un área final de la ayuda es entender las áreas obligadas del RBD, para apuntar estas áreas para la producción de anticuerpos de neutralización en todos los sarbecoviruses, usando vacunas estructura-conducidas.

El estudio también tiene ventajas teóricas, avance la comprensión de cómo los sarbecoviruses son de adaptación y que se derraman encima en el ordenador principal humano. El arsenal extenso de series y de fenotipos de RBD se debe estrechar hacia abajo a los que puedan atar los receptores humanos eficientemente. Este estudio muestra, con la correspondencia, cómo las mutaciones SARS-CoV-2 afectan al atascamiento ACE2 y se podría así extender para entender más lejos cómo estos virus se transforman para convertirse en virus humanos.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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