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L'équipe de recherche brille la lumière neuve sur le régulateur inflammatoire de mort cellulaire

Les chercheurs d'institut de Walter et d'Eliza Hall ont effectué des améliorations significatif en comprenant la protéine de réglementation MLKL de mort cellulaire inflammatoire et son rôle dans la maladie.

Dans un trio d'aujourd'hui publié d'études dans les transmissions de nature de tourillon, l'équipe utilisée a avancé la représentation pour concevoir les opérations principales dans l'activation de MLKL, indiquant les petits groupes précédemment invisibles au sujet de la façon dont cette protéine pilote une forme inflammatoire de necroptosis appelé de mort cellulaire.

Ils également ont prouvé pour la première fois que des variantes héritées de MLKL sont branchées à la maladie inflammatoire humaine.

En examinant des variations de séquence de MLKL humain et en comparant la structure des protéines du MLKL des différents animaux, l'équipe a également fourni la preuve pour MLKL ayant été sujet à des pressions évolutionnaires, potentiellement par son rôle dans la protection contre des infections.

La recherche multidisciplinaire a été aboutie par M. André Samson, M. Joanne Hildebrand, M. Maria Kauppi, Mme Katherine Davies, professeur agrégé Edwin Hawkins, professeur agrégé Peter Czabotar, professeur Warren Alexandre, professeur John Silke et professeur agrégé James Murphy.

D'un coup d'oeil

- MLKL est une protéine qui est exigée pour que des cellules meurent par un necroptosis appelé de processus inflammatoire.

- En trois publications en simultané, une équipe multidisciplinaire a grand avancé la compréhension de la structure et du fonctionnement de MLKL.

- L'équipe a également indiqué que l'altération dans MLKL est associée à la maladie inflammatoire humaine, et si la preuve pour des pressions évolutionnaires ont mené à la variabilité considérable dans MLKL entre les substances vertébrées différentes.

Mort cellulaire inflammatoire de compréhension

La mort cellulaire est une manière dont le fuselage protège lui-même contre les maladies, en retirant les cellules non désirées ou dangereuses. Dans certaines situations - comme viral ou des infections bactériennes - les cellules mourantes déclenchent l'inflammation pour protéger les cellules voisines contre l'infection.

Cette forme de la mort cellulaire est « necroptosis » appelé et est bien controlée par les protéines spécifiques dans des cellules.

Le professeur agrégé James Murphy a dit que la protéine MLKL était un régulateur important de necroptosis. « Tandis que MLKL et necroptosis protègent nos fuselages contre des infections, le necroptosis excessif a été joint avec des états inflammatoires tels que des maladies inflammatoires de l'intestin, » il a dit.

Notre équipe de recherche a adopté plusieurs approches complémentaires pour comprendre mieux comment MLKL fonctionne - qui pourrait améliorer la compréhension et la demande de règlement des maladies concernant le necroptosis excessif. »

Institut de James Murphy, de professeur agrégé, de Walter et d'Eliza Hall

Une étude, aboutie par M. André Samson, technologies de l'image avancées utilisées pour observer la protéine de MLKL en cellules comme ils ont subi le necroptosis. M. Samson a dit que ceci a recensé deux « points de reprise » importants dans le necroptosis.

« Nous pourrions voir comment MLKL a changé son emplacement pendant que le necroptosis se produisait, groupant en masse compacte et émigrant à différentes parties de la cellule pendant que la cellule progressait vers la mort, » il a dit.

« Intrigant, nous pourrions voir le rassemblement activé de MLKL aux jonctions entre les cellules voisines - potentiellement proposant une voie pour qu'une cellule mourante déclenche le necroptosis en cellules environnantes, qui pourraient être une forme de la protection contre des infections. »

Rôle de MLKL dans les maladies inflammatoires

M. Joanne Hildebrand et M. Maria Kauppi ont examiné des tiges entre l'altération dans la protéine de MLKL et les états inflammatoires. M. Hildebrand a dit que des chercheurs d'institut a isolé une variante de MLKL qui a entraîné un état inflammatoire mortel dans des modèles de laboratoire.

« Nous avons découvert que cette forme de MLKL a contenu une mutation unique dans une région particulière de la protéine qui a rendu MLKL hyperactif, déclenchant le necroptosis et inflammation, » il a dit.

« En recherchant des bases de données de génome, nous avons découvert que les variantes assimilées dans le gène humain de MLKL sont étonnant courantes - environ dix pour cent de génomes humains de partout dans le monde transportent les formes modifiées du gène de MLKL qui ont comme conséquence plus-facile de version activée et plus inflammatoire de la protéine.

L'équipe a spéculé que la variante pro-inflammatoire de MLKL pourrait être associée aux maladies inflammatoires.

« Nous avons regardé plus attentivement des bases de données des génomes des gens avec des maladies inflammatoires pour comprendre la prévalence des variantes de MLKL. En effet, les personnes avec une ostéomyélite multifocale récurrente continuelle d'état autoinflammatory (CRMO) étaient beaucoup pour transporter deux copies d'une variante pro-inflammatoire du gène de MLKL que des gens sans maladie inflammatoire. C'est la première fois des changements de MLKL ont été associés à la maladie inflammatoire humaine, » M. Hildebrand a dit.

Pression évolutionnaire sur MLKL

M. Hildebrand a dit que la haute fréquence de variantes de MLKL chez l'homme autour du monde a proposé que les variantes plus inflammatoires de la protéine pourraient avoir offert un avantage évolutionnaire à un certain point d'histoire du homme.

« Peut-être avoir une forme plus inflammatoire de MLKL a signifié que certains pourraient survivre des maladies infectieuses mieux que ces gens qui ont seulement eu la forme less-easily activée de la protéine, » il a dit.

Dans un papier indépendant, Mme Katherine Davies a abouti à rechercher vérifier la structure en trois dimensions de MLKL dans différentes substances vertébrées, utilisant le centre de collaboration australien de synchrotron et de cristallisation de la CSIRO.

M. Davies a dit habituellement quand une protéine est trouvée dans différente substance vertébrée, les protéines dans les espèces différentes ont une structure assimilée qui a été économisée pendant l'évolution.

« À notre surprise, les structures de MLKL étaient très différentes entre la substance vertébrée différente - même entre la substance étroitement liée telle que des rats et les souris. En fait, le rat MLKL est si différent de la souris MLKL que la protéine de rat ne peut pas fonctionner en cellules de souris - qui est étonnante autant de protéines est interchangeable entre ces deux substances, » M. Davies a dit.

« Nous pensons que les pressions évolutionnaires telles que des infections ont pu avoir piloté des changements majeurs dans MLKL pendant que les vertébrés évoluaient. Les animaux avec les formes variables de MLKL ont pu avoir pu survivre quelques pressions mieux que d'autres animaux, pilotant change dans MLKL pour s'accumuler, beaucoup plus rapidement que pour beaucoup d'autres protéines.

« Avec les caractéristiques pour des variations humaines de MLKL, ceci propose que MLKL soit critique pour que les cellules équilibrent l'inflammation avantageuse, qui se protège contre des infections, avec l'inflammation nuisible qui entraîne des maladies inflammatoires, » M. Davies ait dit.

La recherche à long terme fournit des récompenses

Le professeur agrégé James Murphy a dit la recherche de l'équipe commencée en étudiant la variante inflammatoire de MLKL il y a plus de 13 ans - à un moment où le rôle de MLKL dans le necroptosis n'a pas été connu.

« Nos découvertes plus récentes, effectuées par une équipe de recherche multidisciplinaire, ont fourni une avance massive à l'inducteur du necroptosis, ajoutant le petit groupe considérable à notre compréhension de MLKL. Ceci fournira une énorme poussée à une gamme de recherche dans des maladies inflammatoires. »

« Notre équipe et d'autres travaillent déjà pour développer les médicaments neufs qui pourraient gâcher l'inflammation motivée par MLKL, que nous espérons pourrions être une approche neuve à traiter une gamme des maladies inflammatoires, » professeur agrégé que Murphy a indiqué.

Source:
Journal reference:

Hildebrand, J. M., et al. (2020) A missense mutation in the MLKL brace region promotes lethal neonatal inflammation and hematopoietic dysfunction. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-16819-z.