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Il gruppo di ricerca splende il nuovo indicatore luminoso sul regolatore infiammatorio di morte delle cellule

I ricercatori dell'istituto di Eliza e di Walter Corridoio hanno fatto gli avanzamenti significativi nella comprensione la proteina regolatrice infiammatoria MLKL di morte delle cellule e del suo ruolo nella malattia.

In un trio degli studi pubblicati oggi nelle comunicazioni della natura del giornale, il gruppo usato ha avanzato la rappresentazione per prevedere i punti chiave nell'attivazione di MLKL, rivelante i dettagli precedentemente non visti circa come questa proteina determina un modulo infiammatorio del necroptosis chiamato di morte delle cellule.

Egualmente hanno indicato per la prima volta che le varianti ereditate di MLKL sono connesse alla malattia infiammatoria umana.

Esaminando le variazioni di sequenza in MLKL umano e confrontando la struttura delle proteine del MLKL degli animali differenti, il gruppo egualmente ha fornito la prova per MLKL che è conforme alle pressioni evolutive, potenzialmente con il suo ruolo nella protezione contro le infezioni.

La ricerca pluridisciplinare piombo dal Dott. Andre Samson, dal Dott. Joanne Hildebrand, dal Dott. Maria Kauppi, da sig.ra Katherine Davies, dal professore associato Edwin Hawkins, dal professore associato Peter Czabotar, dal professor Warren Alexander, dal professor John Silke e dal Murphy di professore associato James.

Con un'occhiata

- MLKL è una proteina che è richiesta affinchè le celle muoia tramite un trattamento infiammatorio chiamato necroptosis.

- In tre pubblicazioni concorrenti, un gruppo pluridisciplinare notevolmente ha avanzato la comprensione della struttura e della funzione di MLKL.

- Il gruppo egualmente ha rivelato che le alterazioni in MLKL sono associate con la malattia infiammatoria umana e se la prova per le pressioni evolutive piombo alla variabilità sostanziale in MLKL fra le specie vertebrate differenti.

Morte infiammatoria di comprensione delle cellule

La morte delle cellule è un modo che l'organismo protegge stesso dalle malattie, eliminando le celle indesiderate o pericolose. In alcune situazioni - quali le infezioni virali o batteriche - le celle di morte avviano l'infiammazione per proteggere le celle vicine dall'infezione.

Questo modulo della morte delle cellule è chiamato “necroptosis„ ed è ben controllato dalle proteine specifiche all'interno delle celle.

Il Murphy di James di professore associato ha detto che la proteina MLKL era un regolatore importante del necroptosis. “Mentre MLKL e il necroptosis proteggono i nostri organismi dalle infezioni, l'eccessivo necroptosis è stato collegato con i termini infiammatori quali le malattie di viscere infiammatorie,„ ha detto.

Il nostro gruppo di ricerca ha adottato parecchi approcci complementari per capire meglio come MLKL funziona - in grado di migliorare la comprensione ed il trattamento delle malattie che comprendono l'eccessivo necroptosis.„

Istituto di Murphy, di professore associato, di Walter e di Eliza Corridoio di James

Uno studio, piombo da Dott. Andre Samson, tecnologie dell'immagine avanzate usate per guardare la proteina di MLKL in celle come hanno subito il necroptosis. Il Dott. Samson ha detto che questo ha identificato due “controlli„ importanti in necroptosis.

“Potremmo vedere come MLKL ha cambiato la sua posizione mentre il necroptosis ha accaduto, agglutinantesi e migrando alle parti differenti della cella mentre la cella ha progredito verso la morte,„ ha detto.

“Intrigante, potremmo vedere MLKL attivato riunirci alle giunzioni fra le celle vicine - potenzialmente suggerendo un modo affinchè una cella di morte avviamo il necroptosis in celle circostanti, in grado di essere un modulo della protezione contro le infezioni.„

Ruolo di MLKL nelle malattie infiammatorie

Il Dott. Joanne Hildebrand ed il Dott. Maria Kauppi hanno esaminato i collegamenti fra le alterazioni nella proteina di MLKL e le circostanze infiammatorie. Il Dott. Hildebrand ha detto che ricercatori dell'istituto ha isolato una variante di MLKL che ha causato uno stato infiammatorio letale nei modelli del laboratorio.

“Abbiamo scoperto che questo modulo di MLKL ha contenuto una singola mutazione in una regione particolare della proteina che ha reso MLKL iperattivo, avviante necroptosis ed infiammazione,„ ha detto.

“Cercando i database del genoma, abbiamo scoperto che le simili varianti nel gene umano di MLKL sono sorprendente comuni - intorno dieci per cento dei genoma umani intorno al mondo portano i moduli alterati del gene di MLKL che provocano una più-facile versione attivata e più infiammatoria della proteina.

Il gruppo ha speculato che la variante pro-infiammatoria di MLKL potrebbe essere associata con le malattie infiammatorie.

“Abbiamo osservato più molto attentamente i database dei genoma della gente con le malattie infiammatorie per capire la prevalenza delle varianti di MLKL. Effettivamente, la gente con un'osteomielite multifocale ricorrente cronica di stato autoinflammatory (CRMO) era molto più probabile portare due copie di una variante pro-infiammatoria del gene di MLKL che la gente senza una malattia infiammatoria. Ciò è la prima volta cambiamenti in MLKL è stata associata con la malattia infiammatoria umana,„ il Dott. Hildebrand ha detto.

Pressione evolutiva su MLKL

Il Dott. Hildebrand ha detto che l'alta frequenza delle varianti di MLKL in esseri umani intorno al mondo ha suggerito che le varianti più infiammatorie della proteina potrebbero offrire un vantaggio evolutivo ad un certo punto di storia dell'umanità.

“Forse avere un modulo più infiammatorio di MLKL ha significato che qualche gente potrebbe sopravvivere meglio alle malattie infettive di quella gente che ha avuta soltanto il modulo attivato meno-facile della proteina,„ ha detto.

In un documento separato, sig.ra Katherine Davies piombo per ricercare lo studio della struttura tridimensionale di MLKL in specie vertebrate differenti, facendo uso del centro di collaborazione australiano di cristallizzazione della CSIRO e del sincrotrone.

Il Dott. Davies ha detto solitamente quando una proteina è trovata in specie vertebrate differenti, le proteine nelle specie differenti ha una simile struttura che è stata conservata durante l'evoluzione.

“Con la nostra sorpresa, le strutture di MLKL erano abbastanza differenti fra le specie vertebrate differenti - anche fra le specie strettamente connesse quali i ratti ed i mouse. Infatti, il ratto MLKL è così differente dal mouse MLKL che la proteina del ratto non può funzionare in celle del mouse - che è sorprendente altrettante proteine è intercambiabile fra queste due specie,„ il Dott. Davies ha detto.

“Pensiamo che le pressioni evolutive quali le infezioni possano determinare i cambiamenti sostanziali in MLKL mentre i vertebrati si sono evoluti. Gli animali con i moduli variabili di MLKL possono potere sopravvivere meglio ad alcune pressioni di altri animali, moventi cambia in MLKL per accumularsi, molto più velocemente di per molte altre proteine.

“Insieme ai dati per le variazioni umane in MLKL, questo suggerisce che MLKL sia critico affinchè le celle saldi l'infiammazione utile, che protegge dalle infezioni, con infiammazione nociva che causa le malattie infiammatorie,„ il Dott. Davies abbia detto.

La ricerca a lungo termine rende le ricompense

Il Murphy di James di professore associato ha detto la ricerca del gruppo iniziata through studiando la variante infiammatoria di MLKL più di 13 anni fa - in un momento in cui il ruolo di MLKL in necroptosis non è stato conosciuto.

“Le nostre scoperte più recenti, fatte da un gruppo di ricerca pluridisciplinare, hanno fornito un avanzamento massiccio al campo del necroptosis, aggiungente il dettaglio sostanziale alla nostra comprensione di MLKL. Ciò fornirà una spinta enorme ad un intervallo di ricerca sulle malattie infiammatorie.„

“Il nostro gruppo ed altri già stanno lavorando per sviluppare le nuove medicine che potrebbero temperare dall'l'infiammazione guidata MLKL, che speriamo potremmo essere un nuovo approccio a trattare un intervallo delle malattie infiammatorie,„ professore associato che il Murphy ha detto.

Source:
Journal reference:

Hildebrand, J. M., et al. (2020) A missense mutation in the MLKL brace region promotes lethal neonatal inflammation and hematopoietic dysfunction. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-16819-z.