Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

A equipa de investigação brilha a luz nova no regulador inflamatório da morte celular

Os pesquisadores do instituto de Walter e de Eliza Salão fizeram avanços significativos em compreender a proteína reguladora MLKL da morte celular inflamatório e seu papel na doença.

Em um trio dos estudos publicados hoje nas comunicações da natureza do jornal, a equipe usada avançou a imagem lactente para visualizar as etapas chaves na activação de MLKL, revelando detalhes previamente despercebidos sobre como esta proteína conduz um formulário inflamatório do necroptosis chamado morte celular.

Igualmente mostraram pela primeira vez que as variações herdadas de MLKL estão conectadas à doença inflamatório humana.

Examinando variações da seqüência em MLKL humano e comparando a estrutura de proteínas do MLKL dos animais diferentes, a equipe igualmente forneceu a evidência para MLKL que é sujeito às pressões evolucionárias, potencial com seu papel na protecção contra infecções.

A pesquisa multidisciplinar foi conduzida pelo Dr. Andre Samson, pelo Dr. Joanne Hildebrand, pelo Dr. Maria Kauppi, pela Senhora Katherine Davies, pelo professor adjunto Edwin Hawkins, pelo professor adjunto Peter Czabotar, pelo professor Warren Alexander, pelo professor John Silke e pelo professor adjunto James Murphy.

Duma olhada

- MLKL é uma proteína que seja exigida para que as pilhas morram por um processo inflamatório chamado necroptosis.

- Em três publicações simultâneas, uma equipe multidisciplinar avançou extremamente a compreensão da estrutura e da função de MLKL.

- A equipe igualmente revelou que as alterações em MLKL estão associadas com a doença inflamatório humana, e desde que a evidência para pressões evolucionárias conduziu à variabilidade substancial em MLKL entre espécies vertebradas diferentes.

Morte celular inflamatório compreensiva

A morte celular é uma maneira que o corpo proteja próprio das doenças, removendo as pilhas indesejáveis ou perigosas. Em algumas situações - como infecções virais ou bacterianas - as pilhas de morte provocam a inflamação para proteger pilhas vizinhas da infecção.

Este formulário da morte celular é chamado “necroptosis” e controlado firmemente por proteínas específicas dentro das pilhas.

O professor adjunto James Murphy disse que a proteína MLKL era um regulador importante do necroptosis. “Quando MLKL e o necroptosis protegerem nossos corpos das infecções, o necroptosis excessivo estêve ligado com as condições inflamatórios tais como doenças de entranhas inflamatórios,” disse.

Nossa equipa de investigação tomou diversas aproximações complementares para compreender melhor como MLKL funciona - que poderia melhorar a compreensão e o tratamento das doenças que envolvem o necroptosis excessivo.”

Instituto de James Murphy, de professor adjunto, de Walter e de Eliza Salão

Um estudo, conduzido pelo Dr. Andre Samson, tecnologias imagiológicas avançadas usadas para olhar a proteína de MLKL nas pilhas como se submeteram ao necroptosis. O Dr. Samson disse que este identificou dois “pontos de verificação importantes” no necroptosis.

“Nós poderíamos ver como MLKL mudou seu lugar como o necroptosis ocorreu, se aglutinando e migrando às partes diferentes da pilha como a pilha progrediu para a morte,” disse.

“Intrigantemente, nós poderíamos ver o recolhimento ativado de MLKL nas junções entre pilhas vizinhas - potencial sugerindo uma maneira para que uma pilha de morte provoque o necroptosis nas pilhas circunvizinhas, que poderiam ser um formulário da protecção contra infecções.”

Papel de MLKL em doenças inflamatórios

O Dr. Joanne Hildebrand e o Dr. Maria Kauppi examinaram as relações entre alterações na proteína de MLKL e circunstâncias inflamatórios. O Dr. Hildebrand disse que pesquisadores do instituto isolou uma variação de MLKL que causou uma condição inflamatório letal em modelos do laboratório.

“Nós descobrimos que este formulário de MLKL conteve uma única mutação em uma região particular da proteína que fez MLKL hiperativo, provocando o necroptosis e inflamação,” disse.

“Procurarando bases de dados do genoma, nós descobrimos que as variações similares no gene humano de MLKL são surpreendentemente comuns - ao redor dez por cento de genomas humanos levam de todo o mundo os formulários alterados do gene de MLKL que conduzem a mais-fácil versão ativada, mais inflamatório da proteína.

A equipe especulou que a variação pro-inflamatório de MLKL pôde ser associada com as doenças inflamatórios.

“Nós olhamos mais pròxima em bases de dados dos genomas dos povos com doenças inflamatórios para compreender a predominância de variações de MLKL. Certamente, os povos com uma osteomielite multifocal periódica crônica da condição autoinflammatory (CRMO) eram muito mais prováveis levar duas cópias de uma variação pro-inflamatório do gene de MLKL do que povos sem uma doença inflamatório. Esta é mudanças em MLKL tem sido associada a primeira vez com a doença inflamatório humana, o” Dr. Hildebrand disse.

Pressão evolucionária em MLKL

O Dr. Hildebrand disse que a alta freqüência de variações de MLKL nos seres humanos sugeriu em todo o mundo que as variações mais inflamatórios da proteína pudessem ter oferecido um benefício evolucionário em algum momento da história da humanidade.

“Talvez ter um formulário mais inflamatório de MLKL significou que alguns povos poderiam sobreviver a doenças infecciosas melhor do que aqueles povos que tiveram somente o formulário less-easily ativado da proteína,” disse.

Em um papel separado, a Senhora Katherine Davies conduziu para pesquisar a investigação da estrutura tridimensional de MLKL em espécies vertebradas diferentes, usando o centro colaborador australiano do Synchrotron e da cristalização do CSIRO.

O Dr. Davies disse geralmente quando uma proteína é encontrada na espécie vertebrada diferente, as proteínas na espécie diferente tem uma estrutura similar que fosse conservada durante a evolução.

“A nossa surpresa, as estruturas de MLKL eram bastante diferentes entre a espécie vertebrada diferente - mesmo entre a espécie estreitamente relacionada tal como ratos e os ratos. De facto, o rato MLKL é tão diferente do rato MLKL que a proteína do rato não pode funcionar em pilhas do rato - que é surpreendente tantas como proteínas é permutável entre estas duas espécies, o” Dr. Davies disse.

“Nós pensamos que as pressões evolucionárias tais como infecções podem ter conduzido mudanças substanciais em MLKL enquanto os animais vertebrados evoluíram. Os animais com formulários variantes de MLKL podem ter podido sobreviver melhor a algumas pressões do que outros animais, conduzindo mudam em MLKL para acumular muito mais rapidamente, do que para muitas outras proteínas.

“Junto com os dados para variações humanas em MLKL, isto sugere que MLKL seja crítico para que as pilhas equilibrem a inflamação benéfica, que protege contra infecções, com inflamação prejudicial que causa doenças inflamatórios,” Dr. Davies diga.

A pesquisa a longo prazo rende recompensas

O professor adjunto James Murphy disse a pesquisa da equipe começada com do estudo da variação inflamatório de MLKL mais de 13 anos há - numa altura em que o papel de MLKL no necroptosis não foi sabido.

“Nossas descobertas mais recentes, feitas por uma equipa de investigação multidisciplinar, forneceram um avanço maciço ao campo do necroptosis, adicionando o detalhe substancial a nossa compreensão de MLKL. Isto fornecerá um impulso enorme a uma escala da pesquisa em doenças inflamatórios.”

“Nossa equipe e outro já estão trabalhando para desenvolver as medicinas novas que poderiam moderar a inflamação MLKL-conduzida, que nós esperamos poderíamos ser uma aproximação nova a tratar uma escala de doenças inflamatórios,” professor adjunto que Murphy disse.

Source:
Journal reference:

Hildebrand, J. M., et al. (2020) A missense mutation in the MLKL brace region promotes lethal neonatal inflammation and hematopoietic dysfunction. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-16819-z.