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El equipo de investigación brilla la nueva luz en regulador inflamatorio de la muerte celular

Los investigadores del instituto de Gualterio y de Eliza Pasillo han hecho avances importantes en la comprensión de la proteína reguladora inflamatoria MLKL de la muerte celular y de su papel en enfermedad.

En un trío de los estudios publicados hoy en las comunicaciones de la naturaleza del gorrón, las personas usadas avance proyección de imagen para visualizar los pasos dominantes en la activación de MLKL, revelando a los detalles previamente no vistos sobre cómo esta proteína impulsa una forma inflamatoria del necroptosis llamado de la muerte celular.

También mostraron por primera vez que las variantes heredadas de MLKL están conectadas con la enfermedad inflamatoria humana.

Examinando variaciones de la serie en MLKL humano y comparando la estructura de las proteínas del MLKL de diversos animales, las personas también proporcionaron las pruebas para MLKL que estaba conforme a presiones evolutivas, potencialmente con su papel en la protección contra infecciones.

La investigación multidisciplinaria fue llevada por el Dr. Andre Samson, el Dr. Juana Hildebrand, el Dr. Maria Kauppi, ms Katherine Davies, el profesor adjunto Edwin Hawkins, el profesor adjunto Peter Czabotar, profesor Warren Alexander, profesor Juan Silke y el profesor adjunto James Murphy.

De un vistazo

- MLKL es una proteína que es requerida para que mueran las células por un proceso inflamatorio llamado necroptosis.

- En tres publicaciones simultáneas, las personas multidisciplinarias han avance grandemente la comprensión de la estructura y de la función de MLKL.

- Las personas también revelaron que los cambios en MLKL están asociados a enfermedad inflamatoria humana, y con tal que las pruebas de presiones evolutivas han llevado a la variabilidad sustancial en MLKL entre diversas especies vertebradas.

Muerte celular inflamatoria de comprensión

La muerte celular es una manera que la carrocería protege sí mismo contra enfermedades, quitando las células indeseadas o peligrosas. En algunas situaciones - tales como infecciones virales o bacterianas - las células de muerte accionan la inflamación para proteger las células vecinas contra la infección.

Esta forma de la muerte celular se llama “necroptosis” y está rigurosamente controlada por las proteínas específicas dentro de las células.

El profesor adjunto James Murphy dijo que la proteína MLKL era un regulador importante del necroptosis. “Mientras que MLKL y el necroptosis protegen nuestras carrocerías contra infecciones, el necroptosis excesivo se ha conectado a condiciones inflamatorias tales como síndromes del intestino irritable,” él dijo.

Nuestro equipo de investigación ha tomado varias aproximaciones complementarias para entender mejor cómo funciona MLKL - que podría perfeccionar la comprensión y el tratamiento de las enfermedades que implicaban necroptosis excesivo.”

James Murphy, instituto del profesor adjunto, de Gualterio y de Eliza Pasillo

Un estudio, llevado por el Dr. Andre Samson, tecnologías de la imagen avanzadas usadas para mirar la proteína de MLKL en células como experimentaron necroptosis. El Dr. Samson dijo que éste determinó dos “puntos de verificación importantes” en necroptosis.

“Podríamos ver cómo MLKL cambió su situación como ocurrió el necroptosis, agrupando y emigrando a diversas partes de la célula como la célula progresó hacia muerte,” él dijo.

“Intrigantamente, podríamos ver frunce activado de MLKL en las uniones entre las células vecinas - potencialmente sugiriendo una manera para que una célula de muerte accione necroptosis en las células circundantes, que podrían ser una forma de la protección contra infecciones.”

Papel de MLKL en enfermedades inflamatorias

El Dr. Juana Hildebrand y el Dr. Maria Kauppi examinaron eslabones entre los cambios en la proteína de MLKL y las condiciones inflamatorias. El Dr. Hildebrand dijo que los investigadores del instituto aisló una variante de MLKL que causó una condición inflamatoria mortífera en modelos del laboratorio.

“Descubrimos que esta forma de MLKL contuvo una única mutación en una región determinada de la proteína que hizo MLKL hiperactivo, accionando necroptosis e inflamación,” ella dijo.

“Explorando bases de datos del genoma, descubrimos que las variantes similares en el gen humano de MLKL son asombrosamente comunes - el alrededor diez por ciento de genomas humanos de todo el mundo lleva las formas alteradas del gen de MLKL que dan lugar a una más-fácil versión activada, más inflamatoria de la proteína.

Las personas especularon que la variante favorable-inflamatoria de MLKL se pudo asociar a enfermedades inflamatorias.

“Mirábamos más de cerca las bases de datos de genomas de la gente con enfermedades inflamatorias para entender la incidencia de las variantes de MLKL. De hecho, la gente con una osteomielitis multifocal periódica crónica de la condición autoinflammatory (CRMO) era mucho más probable llevar dos copias de una variante favorable-inflamatoria del gen de MLKL que gente sin una enfermedad inflamatoria. Éste es cambios en MLKL se ha asociado la primera vez a enfermedad inflamatoria humana, el” Dr. Hildebrand dijo.

Presión evolutiva sobre MLKL

El Dr. Hildebrand dijo que el de alta frecuencia de las variantes de MLKL en seres humanos en todo el mundo sugirió que las variantes más inflamatorias de la proteína pudieran haber ofrecido una ventaja evolutiva en algún momento de la historia de la humanidad.

“Quizás tener una forma más inflamatoria de MLKL significó que algunas personas podrían sobrevivir enfermedades infecciosas mejor que esa gente que tenía solamente la forma less-easily activada de la proteína,” ella dijo.

En un papel separado, ms Katherine Davies llevó para investigar la investigación de la estructura tridimensional de MLKL en diversas especies vertebradas, usando el centro colaborativo australiano del sincrotrón y de la cristalización del CSIRO.

El Dr. Davies dijo generalmente cuándo una proteína se encuentra en diversa especie vertebrada, las proteínas en la diversa especie tiene una estructura similar que se ha conservado durante la evolución.

“A nuestra sorpresa, las estructuras de MLKL eran muy diferentes entre diversa especie vertebrada - incluso entre la especie estrechamente vinculada tal como ratas y los ratones. De hecho, la rata MLKL es tan diferente del ratón MLKL que la proteína de la rata no puede funcionar en las células del ratón - que es asombrosamente tantas proteínas es permutable entre estas dos especies, el” Dr. Davies dijo.

“Pensamos que las presiones evolutivas tales como infecciones pudieron haber impulsado cambios sustanciales en MLKL mientras que los vertebrados se desarrollaron. Los animales con las formas variables de MLKL pudieron haber podido sobrevivir algunas presiones mejor que otros animales, impulsando cambian en MLKL para acumular, mucho más rápidamente que para muchas otras proteínas.

“Así como los datos para las variaciones humanas en MLKL, esto sugiere que MLKL sea crítico para que las células equilibren la inflamación beneficiosa, que protege contra infecciones, con la inflamación dañina que causa enfermedades inflamatorias,” el Dr. Davies dijera.

La investigación a largo plazo rinde recompensas

El profesor adjunto James Murphy dijo la investigación de las personas comenzado con estudiar la variante inflamatoria de MLKL hace más de 13 años - en un momento en que el papel de MLKL en necroptosis no era sabido.

“Nuestros descubrimientos más recientes, hechos por un equipo de investigación multidisciplinario, han ofrecido un avance masivo al campo del necroptosis, agregando al detalle sustancial a nuestra comprensión de MLKL. Esto ofrecerá un alza enorme a un alcance de la investigación en enfermedades inflamatorias.”

“Nuestras personas y otras están trabajando ya para desarrollar el nuevo remedio que podría templar la inflamación MLKL-impulsada, que esperamos podríamos ser una nueva aproximación a tratar un alcance de enfermedades inflamatorias,” profesor adjunto que Murphy dijo.

Source:
Journal reference:

Hildebrand, J. M., et al. (2020) A missense mutation in the MLKL brace region promotes lethal neonatal inflammation and hematopoietic dysfunction. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-16819-z.