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B equilibrata e risposta a cellula T richieste per gestire SARS-CoV-2

Un nuovo studio dai ricercatori nei Paesi Bassi e pubblicati sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel giugno 2020 descrive le differenze nelle risposte del linfocita B e di T vedute in pazienti con COVID-19 severo.

La pandemia corrente di COVID-19 causato dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo del virus a RNA ha ormai, in appena sei mesi, causati più di 8,77 milione casi ed oltre 464.000 morti. Con la sue trasmissione rapida ed alta mortalità in alcuni segmenti della popolazione, COVID-19 si è trasformato nel primo flagello mondiale del secolo corrente.

Associazione e replica virali

Il virus lega alle cellule umane via il ricevitore ACE2 e la proteasi TMPRSS2. A seguito di riuscita infezione, il virus subisce la replica attiva e le particelle contagiose sono sparse, per infettare più celle.

Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale COVID-19 dell
Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale COVID-19 dell'infezione, credito concettuale dell'illustrazione 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Nella fase della diffusione virale all'interno dell'organismo, le celle contenenti virus nocive producono i reticoli specifici delle molecole, chiamati reticoli molecolari danno-associati (DAMPs). Questi avviano le cascate immuni ed infiammatorie, che a loro volta piombo alla secrezione delle citochine e dei prodotti chimici delle cellule che reclutano le celle più immuni al sito della replicazione virale e della lesione.

Mentre queste celle entrano nell'atto, promuovono la risposta infiammatoria e in COVID-19 severo, c'è apparentemente una reazione dysregulated o hyperinflammatory. Ciò provoca una tempesta di citochina, con i livelli massicci di prodotti chimici citotossici che esercitano gli effetti nocivi sui tessuti e sugli organi multipli, piombo alla sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS), alla disfunzione degli organi multipli e perfino alla morte.

Celle di T durante il COVID-19

Durante questo trattamento, le celle di T sono attirate verso i polmoni, particolarmente quelli che sono specifici per i loro effetti citotossici antivirali. Questi in primo luogo sono innescati dalle celle dentritiche che presentano gli antigeni virali nei linfonodi del polmone, preparandoli per riconoscere i virus e poi per uccidere le cellule ospiti presso cui i virus stanno ripiegando. Ciò cesserà la diffusione del virus.

Attivazione dei leucociti a cellula T. La cellula T incontra il suo antigene della parola affine sulla superficie di una cella infettata. Le celle di T dirigono e regolamentano le risposte immunitarie ed attaccano le celle infettate o cancerogene. D da Designua
Attivazione dei leucociti a cellula T. La cellula T incontra il suo antigene della parola affine sulla superficie di una cella infettata. Le celle di T dirigono e regolamentano le risposte immunitarie ed attaccano le celle infettate o cancerogene. Credito di immagine: Designua/Shutterstock

Le prove di laboratorio hanno trovato che sia CD4 che CD8 celle di T come pure le celle di T attivate, sono presenti nel sangue dei pazienti COVID-19 a 1-2 settimane dall'inizio dei sintomi. Queste celle producono pricipalmente le citochine Th1. Le celle CD8 sono direttamente citotossiche, mentre CD4 le celle, particolarmente celle di Tfh, hanno la funzione supplementare dei linfociti B di classe-commutazione e del reclutamento. Le celle aumentano col passare del tempo di sangue dei pazienti infettati, con un livello sollevato in pazienti critici COVID-19 confrontati alla gente in buona salute.

Attivazione dei leucociti del linfocita B: lymphoblast, attivazione, B-leucocita di memoria, virus, cella di plasma, anticorpo, antigene e linfocita ingenuo. Credito di immagine: Designua/Shutterstock
Attivazione dei leucociti del linfocita B: lymphoblast, attivazione, B-leucocita di memoria, virus, cella di plasma, anticorpo, antigene e linfocita ingenuo. Credito di immagine: Designua/Shutterstock

La linfopenia, o il conteggio diminuito del linfocita, è una caratteristica comune in molti pazienti severi COVID-19, che possono essere il risultato della migrazione dei numeri enormi delle celle di T ai polmoni e ad altri siti di infiammazione. Alternativamente, potrebbe essere dovuto la morte delle celle di T attivate su vasta scala all'interno degli organi linfoidi secondari quale la milza. I campioni di sangue da questi pazienti mostrano un'alta accumulazione delle celle di T esaurite con un intervallo al di sotto della norma delle funzioni, che fornisce il sostegno all'idea che le celle di T antigene-specifiche sono vitali al controllo immune di questa infezione.

Lo studio corrente

Lo studio corrente è stato puntato su che capisce la correlazione fra le risposte a cellula T in COVID-19 con il tipo di sintomi, in modo da definire meglio come queste celle aiutano chiaramente il virus e sintomi dei prodotti dell'organo in relazione con immune danneggiano.

I ricercatori hanno esaminato 56 campioni dai pazienti COVID-19, con 21 hanno recuperato le casse delicate, 14 recuperate dopo i casi dirichiesta severi e l'ammissione di richiesta criticamente malata dell'unità di cure intensive (ICU) 21.

Le celle CD4 sono aumentate di pazienti delicati, moderati e di ICU, ma con una tendenza verso IL-4 e IL-21 aumentati nell'ultimo gruppo, forse a causa degli effetti di invecchiamento.

I ricercatori dicono, “osserviamo le differenze principali nella qualità e nella quantità di queste risposte attraverso i gruppi clinici differenti.„

I titoli dell'anticorpo sono stati collegati significativamente alle celle di T CD4 specifiche all'antigene della proteina della punta (s) e questi pazienti hanno avuti tipicamente sintomi delicati.

Tuttavia, il bilanciamento fra le risposte del linfocita B e di T è stato perso in pazienti criticamente malati COVID-19, con i conteggi bassi CD4 e CD8 ed ha diminuito i livelli di molecole di segnalazione delle cellule quali IFN-γ, IL4 e IL-21. Ciò riflette sia un effetto positivo su assunzione delle cellule immuni che un effetto negativo sulla replicazione virale.

Può anche diminuire l'espressione di ACE2 sulla cellula ospite, come anche IL-4. Tuttavia, IL-21 può agire sui linfociti B e pregiudicare le risposte al centro germinale. L'espressione inibitoria dell'indicatore PD1 egualmente è migliorata, il più notevolmente nei pazienti ed in minimo di ICU nelle infezioni delicate recuperate. Tutto il questo supporta la conclusione che la risposta a cellula T è indebolita in pazienti criticamente malati COVID-19.

Celle di T nel fluido di lavaggio broncoalveolare

Inter-reagendo le risposte a cellula T sono egualmente presenti in campioni pre-pandemici. Il fluido di lavaggio broncoalveolare (BALF) di questi pazienti mostra tantissime celle di T del naïve, a differenza nelle circostanze normali e poche celle di T di memoria. Ciò è associata con integrità e la ripartizione vascolari diminuite della barriera epiteliale, con dispersione alveolare.

Le celle CD4 che mirano esplicitamente all'antigene di S in sia BALF che celle mononucleari di sangue periferico (PBMC) egualmente hanno mostrato, come il di cui sopra, una bassa frequenza delle celle di T residenti di memoria, indicante ancora la presenza di vasi sanguigni colanti. Cioè le celle di T in BALF vengono dal raggruppamento di circolazione e non sono celle di memoria del tessuto-residente che offrano la protezione prolungata contro il virus.

I risultati sono d'accordo con la rappresentazione più iniziale della ricerca che le celle di T sono state ampliate nel BALF del moderato COVID-19 ma della malattia non critica, in grado di suggerire che il conteggio basso del linfocita veduto in pazienti critici sia perché questa espansione è commovente, o perché i cloni sicuri sono vuotati. Inoltre, più linfociti sono reclutati ai polmoni.

Bilanciamento e sincronizzazione della B e dell'attività a cellula T essenziali

Lo studio suggerisce che sia le celle di T che di B debbano essere coinvolgere per annullare SARS-CoV-2 dall'organismo ed anche che le celle di T non possono occuparsi dell'aumento rapido nel titolo virale in questa infezione. Il caricamento virale di punta proviene a partire dal decimo giorno dal sintomo più iniziale, a differenza dei coronaviruses più in anticipo, che hanno alzato più presto.

Più alto il caricamento virale, più severa la malattia fosse e più basso il conteggio a cellula T e più vecchio il paziente. I ricercatori egualmente hanno osservato che i pazienti con COVID-19 severo ma chi non ha avuto bisogno di terapia intensiva hanno avuti un'più alta risposta a cellula T specifica contro il virus, con le alte risposte specifiche dell'anticorpo, sia IgM che IgG. Ciò era contrariamente ai pazienti criticamente malati che hanno avuti una risposta iniziale e forte dell'anticorpo, ma ad una risposta a cellula T difficile.

Cioè dica i ricercatori, “cronometrare sembra essere per quanto il rapporto fra i caricamenti ed i titoli virali dell'anticorpo durante la fase in anticipo di malattia possa essere cruciale premonitore per la severità di malattia.„

Con uno spazio virale a cellula T insufficiente e una forte risposta dell'anticorpo, accoppiati con immunità innata difficile, come è comune in anziani, gli anticorpi potrebbero finire nocendo all'organismo senza rimuovere il virus. Questa differenza nei conteggi di cellula T diretti contro le proteine virali di N e di S potrebbe essere perché la malattia severa e e critica finisce diversamente.

Perché l'età conferisce rischio aumentato

Il now ha stabilito il rischio comportato dall'età egualmente è spiegato da una risposta a cellula T diminuita, dalla senescenza delle celle di T inter-reattive, dalla produzione più bassa delle celle di T in risposta ai nuovi antigeni virali e dalla soppressione delle risposte a cellula T tramite l'omissione di espandersi o perché forniscono il apoptosis come conseguenza della tempesta di citochina, che è comune in pazienti criticamente malati COVID-19.

Ricerca futura

Un altro viale di interesse è il ruolo potenziale che le risposte a cellula T guastate potrebbero svolgere nell'infiammazione incontrollata e nel danno immune-mediato dell'organo caratteristici di COVID-19 critico. Tfh di circolazione potrebbe essere cruciale per produzione specifica dell'anticorpo e le loro frequenze sono più alte nei pazienti di ICU.  

Per contro, i linfociti B possono anche mostrare una risposta alterata in COVID-19 critico, dove IgG anti--s afucosylated è prodotto che promuove la citotossicità cellulare dipendente dall'anticorpo (ADCC) e l'associazione aumentata manifestazione ai ricevitori di Fc. Poiché questi ricevitori sono necessari per l'innesco a cellula T, questo potrebbe rappresentare il conteggio più basso delle celle di T antigene-specifiche in questi pazienti. I ricercatori egualmente suggeriscono che l'espressione dei residui dello zucchero sui linfociti B come conseguenza di Tfh o di altri segnali comunicati per cellule di T, che ha bisogno di ulteriore studio.

Una migliore comprensione delle risposte dei linfociti B e di T, sia funzionali che quantitative, riguardo alla cronologia di stimolo antigenico, sarà essenziale per valutare l'utilizzabilità dei vaccini futuri e del trattamento di malattia in COVID-19.

Avviso importante

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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