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B equilibrado e resposta de célula T exigidos para controlar SARS-CoV-2

Um estudo novo pelos pesquisadores nos Países Baixos e publicados no bioRxiv* do server da pré-impressão descreve em junho de 2020 as diferenças as respostas na pilha de T e de B consideradas nos pacientes com COVID-19 severo.

A pandemia actual de COVID-19 causado pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave do vírus do RNA (SARS-CoV-2) tem até agora, em apenas seis meses, causados mais de 8,77 milhão casos e sobre 464.000 mortes. Com suas transmissão rápida e mortalidade alta em alguns segmentos da população, COVID-19 transformou-se o primeiro flagelo mundial do século actual.

Emperramento viral e réplica

O vírus liga às pilhas humanas através do receptor ACE2 e do protease TMPRSS2. Depois da infecção bem sucedida, o vírus submete-se à réplica activa, e as partículas infecciosas são derramadas, para contaminar mais pilhas.

Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, crédito conceptual da ilustração 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Durante o processo de propagação viral dentro do corpo, danificado vírus-contendo pilhas produza os testes padrões específicos das moléculas, chamados testes padrões moleculars dano-associados (DAMPs). Estes provocam as cascatas imunes e inflamatórios, que conduzem por sua vez à secreção dos cytokines e dos produtos químicos da pilha que recrutam umas pilhas mais imunes ao local da réplica viral e do ferimento.

Enquanto estas pilhas incorporam o acto, promovem a resposta inflamatório, e em COVID-19 severo, há aparentemente uma reacção dysregulated ou hyperinflammatory. Isto conduz a uma tempestade do cytokine, com os níveis maciços de produtos químicos citotóxicos que exercem efeitos nocivos em tecidos e em órgãos múltiplos, conduzindo à síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS), à deficiência orgânica de órgãos múltiplos, e mesmo à morte.

Pilhas de T durante COVID-19

Durante este processo, as pilhas de T são atraídas aos pulmões, especialmente aqueles que são específicos para seus efeitos citotóxicos antivirosos. Estes são aprontados primeiramente pelas pilhas dendrítico que apresentam antígenos virais nos nós de linfa do pulmão, treinando os para reconhecer vírus, e para matar então as pilhas de anfitrião dentro de que os vírus replicating. Isto terminará a propagação do vírus.

Activação de leucócito de célula T. O t-cell encontra seu antígeno cognate na superfície de uma pilha contaminada. As pilhas de T dirigem e regulam respostas imunes e atacam pilhas contaminadas ou cancerígenos. D por Designua
Activação de leucócito de célula T. O t-cell encontra seu antígeno cognate na superfície de uma pilha contaminada. As pilhas de T dirigem e regulam respostas imunes e atacam pilhas contaminadas ou cancerígenos. Crédito de imagem: Designua/Shutterstock

As análises laboratoriais encontraram que CD4 e CD8 pilhas de T, assim como as pilhas de T ativadas, estam presente no sangue dos pacientes COVID-19 em 1-2 semanas desde o início dos sintomas. Estas pilhas produzem principalmente os cytokines Th1. As pilhas CD8 são directamente citotóxicos, quando CD4 as pilhas, especialmente pilhas de Tfh, tiverem a função adicional de pilhas de B do recrutamento e do classe-interruptor. As pilhas aumentam no sangue de pacientes contaminados ao longo do tempo, com um nível levantado nos pacientes COVID-19 críticos comparados aos povos saudáveis.

Activação de leucócito da B-pilha: lymphoblast, activação, B-leucócito da memória, vírus, pilha de plasma, anticorpo, antígeno, e linfócito ingénuo. Crédito de imagem: Designua/Shutterstock
Activação de leucócito da B-pilha: lymphoblast, activação, B-leucócito da memória, vírus, pilha de plasma, anticorpo, antígeno, e linfócito ingénuo. Crédito de imagem: Designua/Shutterstock

O Lymphopenia, ou a contagem reduzida do linfócito, são uma característica comum em muitos pacientes COVID-19 severos, que podem ser o resultado da migração de números enormes de pilhas de T aos pulmões e a outros locais da inflamação. Alternativamente, poderia ser devido à morte de pilhas de T ativadas em grande escala dentro dos órgãos lymphoid secundários tais como o baço. As amostras de sangue destes pacientes mostram um acúmulo alto de pilhas de T esgotadas com uma escala subnormal das funções, que empreste o apoio à ideia que as pilhas de T antígeno-específicas são vitais ao controle imune desta infecção.

O estudo actual

O estudo actual foi visado que compreende a correlação entre as respostas de célula T em COVID-19 com o tipo de sintomas, para definir melhor como estas pilhas ajudam claramente o vírus e sintomas do produto de órgão imune-relacionado danifica.

Os pesquisadores olharam 56 amostras dos pacientes COVID-19, com 21 recuperaram as caixas suaves, 14 recuperadas após casos deexigência severos, e admissão de exigência crìtica doente da unidade de cuidados intensivos (ICU) 21.

As pilhas CD4 são aumentadas em pacientes suaves, moderados, e de ICU, mas com uma tendência para IL-4 e IL-21 aumentados no último grupo, talvez devido aos efeitos do envelhecimento.

Os pesquisadores dizem, “nós observamos diferenças principais na qualidade e na quantidade destas respostas através dos grupos clínicos diferentes.”

Os titers do anticorpo foram ligados significativamente às pilhas de T CD4 específicas ao antígeno da proteína do ponto (s), e estes pacientes tiveram tipicamente sintomas suaves.

Contudo, o balanço entre respostas da pilha de T e de B foi perdido nos pacientes COVID-19 crìtica doentes, com baixas contagens CD4 e CD8 e reduziu níveis de moléculas da sinalização da pilha tais como IFN-γ, IL4, e IL-21. Isto reflecte um efeito positivo no recrutamento da pilha imune e um efeito negativo na réplica viral.

Pode igualmente reduzir a expressão de ACE2 na pilha de anfitrião, como igualmente IL-4. Contudo, IL-21 pode actuar em pilhas de B e afectar as respostas no centro germinal. A expressão inibitório do marcador PD1 é aumentada igualmente, o mais visivelmente em pacientes e em menos de ICU em infecções suaves recuperadas. Toda a esta apoia a conclusão que a resposta de célula T está enfraquecida nos pacientes COVID-19 crìtica doentes.

Pilhas de T no líquido de lavage broncoalveolar

Cruz-reagindo as respostas de célula T estão igualmente actuais em amostras da pre-pandemia. O líquido de lavage broncoalveolar (BALF) destes pacientes mostra um grande número pilhas de T do naïve, ao contrário nas circunstâncias normais, e poucas pilhas de T da memória. Isto é associado com a integridade e a divisão vasculares reduzidas da barreira epitelial, com escapamento alveolar.

As pilhas CD4 que visam explicitamente o antígeno de S em BALF e em pilhas mononuclear do sangue periférico (PBMC) igualmente mostraram, como o acima, um de baixa frequência das pilhas de T residentes da memória, outra vez indicando a presença de vasos sanguíneos de escape. Ou seja as pilhas de T em BALF vêm da associação de circulação e não são as pilhas de memória do tecido-residente que oferecem a protecção prolongada contra o vírus.

Os resultados concordam com a exibição mais adiantada da pesquisa que as pilhas de T estiveram expandidas no BALF do moderado COVID-19 mas da doença nao crítica, que poderia sugerir que a baixa contagem do linfócito considerada em pacientes críticos fosse porque esta expansão é afetada, ou porque determinados clone são esgotados. Também, mais linfócitos são recrutados aos pulmões.

Balanço e sincronismo de B e da actividade de célula T essenciais

O estudo sugere que as pilhas de B e de T devam ser envolvidas para cancelar SARS-CoV-2 do corpo, e também que as pilhas de T são incapazes de tratar a elevação rápida no titer viral nesta infecção. A carga viral máxima é do décimo dia do sintoma o mais adiantado, ao contrário de uns coronaviruses mais adiantados, que repiquem mais cedo.

Mais alta a carga viral, mais severa a doença era e mais baixa a contagem de célula T, e mais idosa o paciente. Os pesquisadores igualmente observaram que os pacientes com COVID-19 severo mas quem não precisou cuidados intensivos tiveram uma resposta de célula T específica mais alta contra o vírus, junto com respostas específicas altas do anticorpo, IgM e IgG. Isto era em contraste com os pacientes crìtica doentes que tiveram uma resposta adiantada e forte do anticorpo, mas uma resposta de célula T deficiente.

Ou seja diga os pesquisadores, “cronometrar parece ser por mais crucial que a relação entre cargas virais e titers do anticorpo durante a fase adiantada de doença possa ser com carácter de previsão para a severidade da doença.”

Com um afastamento viral de célula T inadequado e uma resposta forte do anticorpo, acoplados com imunidade inata deficiente, como é comum nas pessoas adultas, os anticorpos poderiam terminar acima o prejuízo do corpo sem cancelar o vírus. Esta diferença nas contagens do t cell dirigidas contra as proteínas virais de S e de N poderia ser porque a doença severa, e crítica termina acima diferentemente.

Porque a idade confere risco aumentado

O now estabeleceu o risco levantado pela idade é explicado igualmente por uma resposta de célula T reduzida, desde o senescence de pilhas de T cruz-reactivas, a produção mais baixa de pilhas de T em resposta aos antígenos virais novos, e a supressão de respostas de célula T pela falha expandir ou porque incorporam o apoptosis em conseqüência da tempestade do cytokine, que é comum nos pacientes COVID-19 crìtica doentes.

Pesquisa futura

Uma outra avenida do interesse é o papel potencial que as respostas de célula T falhadas poderiam jogar na inflamação descontrolada e no dano imune-negociado do órgão característicos de COVID-19 crítico. Tfh de circulação poderia ser crucial para a produção específica do anticorpo, e suas freqüências são as mais altas em pacientes de ICU.  

Inversamente, as pilhas de B podem igualmente mostrar uma resposta alterada em COVID-19 crítico, onde anti-s IgG afucosylated é produzido que promove a citotoxidade celular dependendo dos anticorpos (ADCC) e o emperramento aumentado mostra aos receptors de Fc. Desde que estes receptors são necessários para a escorva de célula T, este pôde esclarecer a contagem mais baixa de pilhas de T antígeno-específicas nestes pacientes. Os pesquisadores igualmente sugerem que a expressão de resíduos do açúcar em pilhas de B em conseqüência de Tfh ou de outros sinais comunicados pelas células de T, que precisa um estudo mais adicional.

Uma compreensão melhor as respostas das pilhas de T e de B, funcionais e quantitativas, no que diz respeito ao espaço temporal da estimulação antigénica, será essencial avaliar a utilidade das vacinas futuras e do processo da doença em COVID-19.

Observação importante

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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