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Reacción equilibrada de B y del linfocito T requerida para controlar SARS-CoV-2

Un nuevo estudio de los investigadores en los Países Bajos y publicados en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar describe en junio de 2020 las diferencias en las reacciones de T y del linfocito B consideradas en pacientes con COVID-19 severo.

El pandémico actual de COVID-19 causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática del virus del ARN tiene ahora, en apenas seis meses, causados más de 8,77 millones de casos y sobre 464.000 muertes. Con su transmisión rápida y alta mortalidad en algunos segmentos de la población, COVID-19 se ha convertido en el primer látigo mundial del siglo actual.

Atascamiento y réplica virales

El virus ata a las células humanas vía el receptor ACE2 y la proteasa TMPRSS2. Después de la infección acertada, el virus experimenta la réplica activa, y las partículas infecciosas se vierten, para infectar más células.

Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber conceptual del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock
Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial COVID-19 de la infección, haber conceptual del ejemplo 3D: Kateryna Kon/Shutterstock

Durante el proceso de la extensión viral dentro de la carrocería, las células virales dañadas producen las configuraciones específicas de moléculas, llamadas las configuraciones moleculares daño-asociadas (DAMPs). Éstos accionan las cascadas inmunes e inflamatorias, que a su vez llevan a la secreción de cytokines y de las substancias químicas de la célula que reclutan células más inmunes al sitio de la réplica y del daño virales.

Mientras que estas células incorporan el acto, ascienden la reacción inflamatoria, y en COVID-19 severo, hay al parecer una reacción dysregulated o hyperinflammatory. Esto da lugar a una tormenta del cytokine, con los niveles masivos de substancias químicas citotóxicas que ejercen efectos nocivos sobre tejidos y órganos múltiples, llevando al síndrome de señal de socorro respiratoria agudo (ARDS), a la disfunción de órganos múltiples, e incluso a la muerte.

Células de T durante COVID-19

Durante este proceso, las células de T se atraen a los pulmones, especialmente los que sean específicos para sus efectos citotóxicos antivirus. Éstos primero son preparados por las células dendríticas que presentan los antígenos virales en los ganglios linfáticos del pulmón, entrenándoles para reconocer virus, y después para matar a las células huesped dentro de las cuales los virus están replegando. Esto terminará la extensión del virus.

Activación de los leucocitos del linfocito T. El linfocito T encuentra su antígeno cognado en la superficie de una célula infectada. Las células de T dirigen y regulan inmunorespuestas y atacan las células infectadas o cacerígenas. D por Designua
Activación de los leucocitos del linfocito T. El linfocito T encuentra su antígeno cognado en la superficie de una célula infectada. Las células de T dirigen y regulan inmunorespuestas y atacan las células infectadas o cacerígenas. Haber de imagen: Designua/Shutterstock

Los pruebas de laboratorio han encontrado que CD4 y CD8 las células de T, así como las células de T activadas, están presentes en la sangre de los pacientes COVID-19 en 1-2 semanas desde el principio de síntomas. Estas células producen principal los cytokines Th1. Las células CD8 son directamente citotóxicas, mientras que CD4 las células, especialmente células de Tfh, tienen la función adicional de las células de B del reclutamiento y de la clase-transferencia. Las células aumentan de la sangre de pacientes infectados en un cierto plazo, con un nivel aumentado en los pacientes críticos COVID-19 comparados a la gente sana.

Activación de los leucocitos del linfocito B: lymphoblast, activación, B-leucocito de la memoria, virus, célula de plasma, anticuerpo, antígeno, y linfocito ingenuo. Haber de imagen: Designua/Shutterstock
Activación de los leucocitos del linfocito B: lymphoblast, activación, B-leucocito de la memoria, virus, célula de plasma, anticuerpo, antígeno, y linfocito ingenuo. Haber de imagen: Designua/Shutterstock

La linfopenia, o la cuenta reducida del linfocito, es una característica común en muchos pacientes severos COVID-19, que pueden ser el resultado de la migración de números enormes de células de T a los pulmones y a otros sitios de la inflamación. Alternativamente, podría ser debido a la muerte de las células de T activadas a gran escala dentro de los órganos linfoides secundarios tales como el bazo. Las muestras de sangre de estos pacientes muestran una alta acumulación de las células de T agotadas con un alcance subnormal de funciones, que presta el apoyo a la idea que las células de T antígeno-específicas son vitales al mando inmune de esta infección.

El estudio actual

El estudio actual fue dirigido que entendía la correlación entre las reacciones del linfocito T en COVID-19 con el tipo de síntomas, para definir mejor cómo estas células ayudan claramente al virus y los síntomas de la producción del órgano inmune-relacionado daña.

Los investigadores observaban 56 muestras de los pacientes COVID-19, con 21 recuperaron las cajas suaves, 14 recuperadas después de casos hospitalización-que requerían severos, y la admisión crítico enferma de la Unidad de Cuidados Intensivos que requería (ICU) 21.

Las células CD4 se aumentan de pacientes suaves, moderados, y de ICU, pero con una tendencia hacia IL-4 e IL-21 crecientes en el grupo pasado, quizás debido a efectos del envejecimiento.

Los investigadores dicen, “observamos diferencias principales en la calidad y la cantidad de estas reacciones a través de los diversos grupos clínicos.”

Los títulos del anticuerpo fueron conectados importante a las células de T CD4 específicas al antígeno de la proteína del pico (s), y estos pacientes tenían típicamente síntomas suaves.

Sin embargo, el equilibrio entre las reacciones de T y del linfocito B fue perdido en los pacientes crítico enfermos COVID-19, con las cuentas inferiores CD4 y CD8 y redujo niveles de moléculas de la transmisión de señales de la célula tales como IFN-γ, IL4, e IL-21. Esto refleja un efecto positivo sobre el reclutamiento de la célula inmune y un efecto negativo sobre la réplica viral.

Puede también reducir la expresión de ACE2 en la célula huesped, como también IL-4. Sin embargo, IL-21 puede actuar en las células de B y afectar a las reacciones en el centro germinal. La expresión inhibitoria del marcador PD1 también se aumenta, lo más perceptiblemente posible en pacientes y lo menos de ICU en infecciones suaves recuperadas. Todo el esto soporta la conclusión que la reacción del linfocito T está debilitada en los pacientes crítico enfermos COVID-19.

Células de T en líquido de lavado broncoalveolar

Cruz-reaccionando linfocito T las reacciones están también presentes en muestras pre-pandémicas. El líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de estos pacientes muestra un gran número de células de T del naïve, a diferencia en de condiciones normales, y pocas células de T de la memoria. Esto se asocia a integridad y a la avería vasculares reducidas de la barrera epitelial, con fuga alveolar.

Las células CD4 que apuntaban explícitamente el antígeno de S en BALF y células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) también mostraron, como el antedicho, un de baja fricción de las células de T residentes de la memoria, otra vez indicando la presencia de vasos sanguíneos que se escapaban. Es decir las células de T en BALF vienen del centro común de circulación y no son las células de memoria del tejido-residente que ofrecen la protección prolongada contra el virus.

Las conclusión están de acuerdo con la demostración anterior de la investigación que las células de T fueron desplegadas en el BALF del moderado COVID-19 pero de la enfermedad no crítica, que podría sugerir que sea la cuenta inferior del linfocito considerada en pacientes críticos porque esta extensión es afectada, o porque se agotan ciertas copias. También, más linfocitos se reclutan a los pulmones.

Balance y sincronización de la actividad de B y del linfocito T esencial

El estudio sugiere que las células de B y de T se deban implicar para autorizar SARS-CoV-2 de la carrocería, y también que las células de T no pueden ocuparse de la subida rápida del título viral en esta infección. La carga viral máxima es a partir del décimo día del síntoma más temprano, a diferencia de coronaviruses anteriores, que enarbolaron anterior.

Cuanto más alta es la carga viral, cuanto más severa la enfermedad era y cuanto más inferior es la cuenta del linfocito T, y más vieja es el paciente. Los investigadores también observaron que los pacientes con COVID-19 severo pero quién no necesitó los cuidados intensivos tenían una reacción específica más alta del linfocito T contra el virus, junto con altas reacciones específicas del anticuerpo, IgM e IgG. Esto estaba en contraste con los pacientes crítico enfermos que tenían una reacción temprana y fuerte del anticuerpo, solamente una reacción pobre del linfocito T.

Es decir diga a los investigadores, el “cronometraje aparece ser tan crucial que la índice entre las cargas y los títulos virales del anticuerpo durante la fase temprana de la enfermedad puede ser profética para la severidad de la enfermedad.”

Con una tolerancia viral del linfocito T inadecuado y una reacción fuerte del anticuerpo, acopladas con inmunidad natural pobre, al igual que común en personas mayores, los anticuerpos podrían terminar hacia arriba dañar la carrocería sin autorizar el virus. Esta diferencia en las cuentas del linfocito T dirigidas contra las proteínas virales de S y de N podría ser porqué la enfermedad severa, y crítica termina hacia arriba diferentemente.

Porqué consulta la edad riesgo creciente

El now estableció el riesgo planteado por edad también es explicado por una reacción reducida del linfocito T, desde la senectud de las células de T cruz-reactivas, la producción más inferior de células de T en respuesta a los nuevos antígenos virales, y la supresión de las reacciones del linfocito T por la falla de desplegarse o porque incorporan apoptosis como resultado de la tormenta del cytokine, que es común en los pacientes crítico enfermos COVID-19.

Investigación futura

Otra avenida del interés es el papel potencial que las reacciones falladas del linfocito T podrían desempeñar en la inflamación incontrolada y el daño inmune-mediado del órgano característicos de COVID-19 crítico. Tfh de circulación podría ser crucial para la producción específica del anticuerpo, y sus frecuencias son las más altas de pacientes de ICU.  

Inversamente, las células de B pueden también mostrar una reacción alterada en COVID-19 crítico, donde se produce IgG anti-s afucosylated que asciende citotoxicidad celular con dependencia de los anticuerpos (ADCC) y el atascamiento creciente demostración a los receptores de Fc. Puesto que estos receptores son necesarios para el linfocito T que prepara, éste pudo explicar la cuenta más inferior de células de T antígeno-específicas en estos pacientes. Los investigadores también sugieren que la expresión de los residuos del azúcar en las células de B como resultado de Tfh o de otras señales transmitidas por células de T, que necesita estudio adicional.

Una mejor comprensión las reacciones de las células de T y de B, funcionales y cuantitativas, en cuanto a la cronología del estímulo antigénico, será esencial fijar la utilidad de las vacunas futuras y del proceso de la enfermedad en COVID-19.

Advertencia importante

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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