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Indagine massiccia di proteomics sull'infezione COVID-19

I ricercatori dalla Germania e dalla Svizzera hanno rivelato gli effetti funzionali del coronavirus determinato di sindrome respiratorio acuto severo 2 proteine (SARS-CoV-2) sul livello cellulare dopo l'infezione. Hanno collocato i risultati nel contesto delle vie di segnalazione ospite per identificare le parti vulnerabili del virus favorevole al trattamento. Lo studio è attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*.

Coronaviruses che penetra in cellula umana. Legando della proteina della punta di coronavirus (rossa) ad un ricevitore ACE2 (blu) piombo all
Coronaviruses che penetra in cellula umana. Legando della proteina della punta di coronavirus (rossa) ad un ricevitore ACE2 (blu) piombo all'infiltrazione del virus nella cella. rappresentazione 3d. Credito di immagine: Juan Gaertner/Shutterstock

L'emergenza globale improvvisa di SARS-CoV-2, l'agente causativo di una pandemia in corso di malattia di coronavirus (COVID-19), ha richiesto l'esigenza di un'apprensione approfondita delle funzioni molecolari delle proteine virali e delle loro rispettive interazioni con il proteome ospite.

Parecchi studi di omics hanno esteso la nostra conoscenza di patofisiologia COVID-19, compreso alcuno che fosse messo a fuoco sugli aspetti proteomic. Per esempio, una mappa umana completa di interazione della proteina-proteina SARS-CoV-2 (derivata con spettrometria di massa di affinità-depurazione) recentemente è stata pubblicata nella natura principale del giornale scientifico.

Ma anche se gli studi multi--omics (insieme ai metodi strutturali di biologia) sono preveduti per avere un ruolo fondamentale nella gestione clinica efficiente di questi di studi molecolari pandemici e livelli dei sistemi di SARS-CoV-2 sono ostacolati dalla natura immensamente contagiosa dell'agente patogeno.

Tuttavia, ci sono scienziati pronti ad affrontare tali domande provocatorie della ricerca. Per capire il modo esatto come SARS-CoV-2 e i coronaviruses relativi manipolano il host, un gruppo di ricerca dalla Germania e la Svizzera recentemente hanno caratterizzato il proteome, il interactome ed i trattamenti di segnalazione in un modo sistema di ampiezza.

L'integrante - approccio di omics

Questi ricercatori hanno studiato SARS-CoV-2 e SAR-CoV virus strettamente connessi (gli ultimi che sono l'agente causativo dello scoppio originale di SAR) come pure l'influenza di SARS-CoV-2 sul proteome, sul transcriptome, sul ubiquitinome e sul phosphoproteome di una linea cellulare umana polmone-derivata.

Più specificamente, acquisire le informazioni sull'attività concordata delle proteine virali durante l'infezione, hanno infettato le celle A549 che esprimono il ricevitore ACE2 con SARS-CoV-2 ed hanno caratterizzato l'impatto dell'infezione virale sulla trascrizione del RNA, sull'abbondanza della proteina, sul ubiquitination (cioè, legame di una ubiquitin-proteina ad una proteina del substrato) e sulla fosforilazione in un modo del tempo risolto

“Per ogni proteina virale, abbiamo mappato i dati raccolti sulla rete globale delle interazioni cellulari ed abbiamo applicato un approccio della diffusione della rete,„ più ulteriormente spieghiamo gli autori di studio. “Tale analisi identifica i brevi collegamenti delle interazioni conosciute della proteina-proteina, segnalazione ed eventi di regolamento che connettono i interactors della proteina virale con le proteine influenzate dalla sua espressione,„ aggiungono.

Una tal analisi di proteome cambia (indotto da ogni proteina virale) e la considerazione delle interazioni successive della proteina fornite dirige le comprensioni nelle loro funzioni. Per concludere, i ricercatori hanno provato un comitato di 48 droghe che modificano le vie perturbate dal virus a loro effetti sulla replica SARS-CoV-2.

strategie di Host-perturbazione di SARS-CoV-2

La rete di interazione del virus-host che ha provenuto da questo sforzo completo della ricerca ha rivelato una miriade delle attività cellulari intercettate sia da SARS-CoV-2 che da SAR-CoV. Il delineamento sistematico del interactome e del proteome delle proteine virali diverse ha aperto la porta per una comprensione più profonda dei loro meccanismi molecolari.

Più specificamente, quando SARS-CoV-2 è interessato, questo studio ha trovato che può interagire con i complessi specifici della proteina, contribuenti a sua volta ad un intervallo dei trattamenti biologici. Inoltre, il virus può anche mirare ai mediatori di risposta delle componenti di risposta di sforzo e di danno del DNA.

“Sopra infezione virale, abbiamo osservato il upregulation delle vie di EGFR e di TGF-β, che modulano la sopravvivenza delle cellule, la motilità e le risposte immunitarie innate,„ abbiamo detto gli autori di studio. “Oltre a promuovere la replica del virus, attivazione di queste vie è stato implicato nella fibrosi, uno degli marchi di garanzia di COVID-19„, essi più ulteriormente sottolineano.

Secondo i risultati della prova della droga, gli inibitori di B-RAF, di JAK1/2 e di MAPK piombo ad un importante crescita della crescita virale in laboratorio la regolazione di infezione; per contro, gli inibitori della chinasi della tirosina, l'inibitore del mTOR, o gli induttori di danno del DNA piombo alla soppressione di SARS-CoV-2.

In breve, aggettando i dati ottenuti sulla rete globale delle interazioni cellulari ha rivelato le relazioni fra le perturbazioni che sorgono sopra l'infezione SARS-CoV-2 ai livelli differenti, ma egualmente ha identificato i meccanismi molecolari unici e caratteristici dei coronaviruses di SAR.

Miglioramento della ricerca per i composti antivirali mirati a

Catturate insieme, le interazioni della proteina-proteina del virale-host ed i regolamenti illustrati di via che sono stati osservati ai livelli multipli riconoscono le aree potenziali di SARS-CoV-2 che potrebbe essere mirato a dalle droghe antivirali selettive ben-caratterizzate.

“I risultati evidenziano la funzionalità di diverse proteine come pure i hotspot della vulnerabilità di SARS-CoV-2, a che abbiamo mirato con approvato clinicamente droga„, spiegano gli autori di studio. “Esemplifichiamo questo tramite l'identificazione degli inibitori della chinasi come pure inibitori di metallopeptidase della matrice con gli effetti antivirali significativi contro SARS-CoV-2„, aggiungono.

Ancora, lo schermo della droga che è stato perseguito in questo studio ha dimostrato il valore di questo tipo di gruppo di dati combinato ed ulteriore prospezione dell'interazione fra differente - i livelli di omics possono avanzare la conoscenza di biologia e di patogenicità di coronavirus.

In conclusione, questi risultati possono servire da base per la progettazione intelligente delle terapie di combinazione che mirano al virus dagli angoli multipli e sinergici, rafforzanti, a sua volta, l'effetto di diversi trattamenti e minimizzanti allo stesso tempo gli effetti collaterali sui tessuti sani.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal references:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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