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Investigação maciça do proteomics da infecção COVID-19

Os pesquisadores de Alemanha e de Suíça revelaram efeitos funcionais do coronavirus individual da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 proteínas (SARS-CoV-2) no nível celular após a infecção. Colocaram os resultados no contexto de caminhos da sinalização do anfitrião a fim identificar partes vulneráveis do vírus favorável ao tratamento. O estudo está actualmente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*.

Coronaviruses que penetra na pilha humana. A ligação da proteína do ponto do coronavirus (vermelha) a um receptor ACE2 (azul) conduz à penetração do vírus na pilha. rendição 3d. Crédito de imagem: Juan Gaertner/Shutterstock
Coronaviruses que penetra na pilha humana. A ligação da proteína do ponto do coronavirus (vermelha) a um receptor ACE2 (azul) conduz à penetração do vírus na pilha. rendição 3d. Crédito de imagem: Juan Gaertner/Shutterstock

A emergência global repentina de SARS-CoV-2, o agente causal de uma pandemia em curso da doença do coronavirus (COVID-19), alertou a necessidade para uma apreensão detalhada de funções moleculars de proteínas virais e de suas interacções respectivas com o proteome do anfitrião.

Diversos estudos do omics alargaram nosso conhecimento da patofisiologia COVID-19, incluindo algum que foi centrado sobre aspectos proteomic. Por exemplo, um mapa humano detalhado da interacção da proteína-proteína SARS-CoV-2 (derivado com espectrometria em massa da afinidade-purificação) foi publicado recentemente na natureza principal do jornal científico.

Mas embora os multi-omics estudos (junto com métodos estruturais da biologia) são antecipados para ter um papel fundamental na gestão clínica eficiente desta pandemia, sistema-nível que os estudos moleculars de SARS-CoV-2 são impedidos pela natureza tremenda contagioso do micróbio patogénico.

Contudo, há cientistas prontos para abordar tais perguntas desafiantes da pesquisa. A fim compreender a maneira exacta como SARS-CoV-2 e os coronaviruses relacionados manipulam o anfitrião, um grupo de investigação de Alemanha e Suíça caracterizaram recentemente o proteome, o interactome, e os processos da sinalização em uma maneira sistema-larga.

O integrative - aproximação do omics

Estes pesquisadores investigaram os vírus SARS-CoV-2 e SARS-CoV estreitamente relacionados (os últimos que são o agente causal da manifestação original do SARS), assim como a influência de SARS-CoV-2 no proteome, no transcriptome, no ubiquitinome, e no phosphoproteome de uma linha celular humana pulmão-derivada.

Mais especificamente, para adquirir a informação na actividade ajustada de proteínas virais durante a infecção, contaminaram as pilhas A549 que expressam o receptor ACE2 com SARS-CoV-2 e caracterizaram o impacto da infecção viral na transcrição do RNA, na abundância da proteína, no ubiquitination (isto é, ligamento de uma ubiquitin-proteína a uma proteína da carcaça) e na fosforilação em uma maneira tempo-resolved

“Para cada proteína viral, nós traçamos os dados recolhidos na rede global de interacções celulares e aplicamos uma aproximação da difusão da rede,” explicamos mais autores do estudo. “Tal análise identifica as relações curtos de interacções conhecidas da proteína-proteína, sinalização e os eventos do regulamento que conectam os interactors da proteína viral com as proteínas afetadas por sua expressão,” adicionam.

Tal análise do proteome muda (induzido por cada proteína viral) e a consideração das interacções subseqüentes da proteína fornecidas dirige introspecções em suas funções. Finalmente, os pesquisadores testaram um painel de 48 drogas que alteram os caminhos molestados pelo vírus para seus efeitos na réplica SARS-CoV-2.

estratégias da Anfitrião-perturbação de SARS-CoV-2

A rede da interacção do vírus-anfitrião que proveio deste esforço detalhado da pesquisa revelou uma miríade das actividades celulares interceptadas por SARS-CoV-2 e por SARS-CoV. O perfilamento sistemático do proteome e do interactome de proteínas virais individuais abriu a porta para uma compreensão mais profunda de seus mecanismos moleculars.

Mais especificamente, quando SARS-CoV-2 é referido, este estudo encontrou que pode interagir com os complexos específicos da proteína, contribuindo por sua vez a uma escala de processos biológicos. Além disso, o vírus pode igualmente visar mediadores da resposta dos componentes da resposta do esforço e do dano do ADN.

“Em cima da infecção do vírus, nós observamos o upregulation dos caminhos de TGF-β e de EGFR, que modulam a sobrevivência da pilha, a mobilidade, e respostas imunes inatas,” dissemos autores do estudo. “Além de promover a réplica do vírus, activação destes caminhos foi implicado na fibrose, uma das indicações de COVID-19”, eles sublinham mais.

De acordo com os resultados de teste da droga, os inibidores de B-RAF, de JAK1/2, e de MAPK conduziram a um aumento significativo do crescimento viral no ajuste da infecção do laboratório; inversamente, os inibidores da quinase da tirosina, o inibidor do mTOR, ou os indutor de dano do ADN conduziram à supressão de SARS-CoV-2.

Em resumo, projetando os dados obtidos na rede global de interacções celulares revelou relacionamentos entre as perturbação que elevaram em cima da infecção SARS-CoV-2 em camadas diferentes, mas igualmente identificou mecanismos moleculars originais e característicos de coronaviruses do SARS.

Aerodinamizando a procura para compostos antivirosos visados

Tomadas junto, as interacções da proteína-proteína do viral-anfitrião e os regulamentos ilustrados do caminho que foram observados a níveis múltiplos reconhecem áreas potenciais de SARS-CoV-2 que poderia ser visado por drogas antivirosas selectivas bem-caracterizadas.

“Os resultados destacam a funcionalidade de proteínas individuais, assim como os pontos quentes da vulnerabilidade de SARS-CoV-2, que nós visamos com aprovado clìnica drogam-se”, explicam autores do estudo. “Nós exemplificamos este pela identificação de inibidores da quinase, assim como inibidores do metallopeptidase da matriz com efeitos antivirosos significativos contra SARS-CoV-2”, adicionam.

Além disso, a tela da droga que foi levada a cabo neste estudo demonstrou o valor deste tipo de conjunto de dados combinado, e uma exploração mais adicional da interacção entre diferente - os níveis do omics podem avançar o conhecimento da biologia e da parogenicidade do coronavirus.

Em conclusão, estes resultados podem servir como uma base para o projecto inteligente das terapias da combinação que visam o vírus dos ângulos múltiplos e sinérgicos, potentiating, por sua vez, o efeito de tratamentos individuais, e minimizando ao mesmo tempo os efeitos secundários em tecidos saudáveis.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal references:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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