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O papel dos neurónios em espalhar o VIH

Thought LeadersDr. Lena Al-HarthiProfessor and ChairDepartment of Microbial Pathogens and Immunity

O al-Harthi do Dr. Lena fala a Notícia-Médico sobre sua pesquisa no tratamento do VIH e o papel dos neurónios em espalhar o vírus do VIH.

Que o conduziu começar esta pesquisa?

Os avanços no tratamento anti-VIH estenderam grata a vida dos povos que vivem com o VIH (PLWH). Contudo, há uns obstáculos ainda significativos que incluem condições co-mórbidos tais como o prejuízo neurocognitive e a latência do VIH que complica as vidas de PLWH, estando na maneira de uma cura.

No 2000s adiantado, com avanços na terapia do VIH corrente, eu girei de minha pesquisa na virologia/imunologia do VIH para estudar a relação entre o vírus e o cérebro para endereçar duas perguntas chaves: 1) o que conduz o prejuízo neurológico no cérebro e 2) o que é o papel do cérebro como um reservatório para o VIH.

Eu tomei um pulo e movi-me fora de minha zona de conforto porque eu não estive treinado clàssica na neurociência, contudo, o treinamento biomedicável permite que eu levante perguntas do interesse da saúde pública e as aborde em qualquer disciplina a obter à resposta, de que envolve frequentemente colaborar com os peritos para ganhar o impulso e o aprender.

Vírus do VIH

Crédito de imagem: RAJ CREATIONZS/Shutterstock.com

Como o VIH ataca o sistema imunitário e por que é tão difícil tratar?

Esta pergunta pode ser respondida com relação a como o VIH ataca o sistema imunitário sob nenhum tratamento contra após o tratamento. Sem controlar a carga do VIH, o vírus contamina predominante as pilhas de T de CD4+ que causam sua prostração, assim como induzindo a inflamação hyper que conduz às pilhas de T CD8 citotóxicos que tornam-se senescent ou ineficazes em matar o VIH contaminou pilhas.

O VIH pode essencialmente molestar a maioria de pilhas no corpo directamente ou indirectamente. Sob o controle viral poderoso, a activação imune ainda persiste e a pergunta é o que está conduzindo esta activação imune persistente? É um vírus residual em nós de linfa/outros órgãos onde a penetração da droga anti-VIH é menos ideal?

O tratamento de baixo nível do VIH pode ser um factor de condução assim como um VIH que escondem nos órgãos que não são como facilmente acessíveis ao tratamento tal como o cérebro.

Que seus resultados mostram sobre astrocytes e seu papel na infecção pelo HIV?

A infecção dos astrocytes foi controversa e a maioria destes estudos qualquer um confiaram em um único círculo dos ensaios da réplica que não avaliam a integração do VIH nestas pilhas ou usaram o vírus completo avaliados sob in vitro sistemas.  

Os ratos humanizados que apoiam a infecção pelo HIV ainda têm a origem do rato dos astrocytes que não são contaminados pelo VIH. Aqui, nós fizemos duas coisas: 1) desenvolvido um modelo humanizado do rato que tenha astrocytes humanos e 2) amostras post-mortem usadas do cérebro dos doadores de HIV+ a sondar para a extensão da infecção pelo HIV dos astrocytes.

Em ambos os sistemas, nós mostramos que o VIH contamina astrocytes, embora a uma extensão mais baixa em 1-3% dos astrocytes do que umas pilhas mais suscetíveis para o VIH.

O número completo de astrocytes, em biliões de pilhas em um cérebro humano, indica que podem contribuir significativamente ao reservatório do VIH, e mais importante ainda o vírus nestas pilhas pode ser traficado de volta à periferia com da infiltração de pilhas de T.

Essencialmente, os astrocytes podem ter as explosões do VIH que podem negociar o dysregulation no cérebro e igualmente ser circuladas de novo em órgãos periféricos com do tráfico de pilhas imunes dentro e fora do cérebro. Isto é significativo porque pode explicar respostas virais entre pacientes contaminados VIH e/ou baixos níveis persistentes de VIH no cérebro que é um obstáculo a uma cura.

Astrocyte

Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Por que faz se torna perigoso quando o vírus do VIH migra aos órgãos periféricos?

Eu não usaria necessariamente a palavra perigosa, um pouco o estudo mostra que o VIH no cérebro não pode ser visto como um vírus que seja isolado neste órgão e não interage com outros órgãos.

Este a explosão do vírus que vem do cérebro pode reseed os órgãos periféricos, jogando um papel na inflamação persistente e/ou nas respostas virais (pontos do vírus sob o carro).

Que são carro e que são suas limitações?

o carro é uma combinação de drogas de antiretroviral que transformaram o VIH de uma frase de morte à doença crónica. Tipicamente, consiste em três drogas que interferem com as várias fases do ciclo de vida do VIH, e junto podem conseguir a supressão máxima do VIH, mas não uma cura. Se o carro é interrompido, o vírus repercutire razoavelmente rapidamente.

o carro pode ter efeitos tóxicos e alguns regimentos podem ser mais “cérebro-amigáveis” do que outro. Por exemplo, o efavirenz (EFV) é ligado à neurotoxicidade e mesmo aos episódios dementes.

as concentrações da droga do carro tendem igualmente a ser mais baixas no CNS devido à barreira do sangue-cérebro, e esta é observada igualmente em outros órgãos também. Conseqüentemente, umas mais baixas concentrações da droga podem permitir a réplica residual do vírus que está provavelmente abaixo do limite de detecção de nossos ensaios actuais.

Tratamento do VIH

Crédito de imagem: Máxima Ermolenko/Shutterstock.com

Que seus resultados sugerem sobre o mecanismo de estratégias da cura?

As estratégias da cura são centradas pesadamente sobre o papel de descansar as pilhas de T de CD4+, que são importantes mas não representam a toda a história de reservatórios do VIH e de pilhas latente contaminadas. Este foco desvalorizou o papel de outras pilhas tais como neurónios ao sondar para locais do reservatório e do santuário do VIH para o VIH.

Como uma nota preventiva, as estratégias da cura sob a investigação não tomam na consideração os efeitos determinantal potenciais da estratégia em órgãos altamente sensíveis tais como o cérebro. Por exemplo, o choque e a estratégia da matança (a reactivo o vírus e trata potently o vírus emergente) ou o bloco e o fechamento (prenda o vírus em um estado lactente verdadeiro).

Estas aproximações em termos de como estes agentes entrariam mesmo no cérebro não estão sendo discutidas, muito menos como reactivating o vírus no cérebro (mesmo se é transiente), ou manter o vírus fechado, podem significativamente impactar a saúde dos neurónios residentes, especialmente neurônios e astrocytes.

Como podia esta pesquisa ser usada para desenvolver melhores estratégias da cura do VIH?

Eu não acredito que nós teremos nunca uma estratégia eficaz da cura que não enderece todos os locais do santuário para o VIH. O cérebro está desafiando especialmente para estudar porque é duro sondar.

Assim, realizando que o cérebro joga um papel enquanto um local do santuário para o VIH coloca uma ênfase maior na comunidade científica colectiva para começar a fazer a pergunta de 1) pode esta estratégia específica penetrar o cérebro? E 2) se faz, que efeito negativo pôde ele ter. Nós não temos as respostas mas pelo menos nós precisamos de começar fazendo as perguntas.

Como distante você nos pensa é de uma cura e de uma vacina eficazes para o VIH?

Deploràvel, eu não sou altamente optimista sobre uma estratégia eficaz da cura e mesmo uma vacina no curto prazo. Este vírus integra no genoma do anfitrião, fazendo a muito difícil remover. Tão mesmo uma única cópia ao longo do tempo pode ser problemática.

Eu penso dado o custo do carro, interesses sobre nenhuns conformidade, e efeitos tóxicos potenciais, nós temos que manter-se empurrar para pôr para a frente a melhor ciência para uma cura e uma vacina.

Vacina

Crédito de imagem: PhotobyTawat/Shutterstock.com

Esta compreensão da influência da pesquisa dos vírus e dos seus mecanismos geralmente

Eu espero assim se nada mais esperança de I que convencerá a comunidade de pesquisa maior do VIH que o cérebro não pode ser negligenciado enquanto nós tentamos compreender a patogénese do VIH e continuar a planejar estratégias para uma cura.

Podiam as descobertas sobre o VIH beneficiar nosso conhecimento de COVID-19 e vice-versa?

Absolutamente, eu tenho um manuscrito sob a revisão intitulada “que VIH no cérebro pode nos ensinar sobre as complicações COVID-19 neurológicas”.

Está crescendo a evidência para demonstrar que SARS-CoV-2 causa prejuízos neurológicos e se encontra no cérebro.

Estudando o VIH, como entra no cérebro, os mecanismos que molesta para conduzir à deficiência orgânica do CNS podem informar os estudos futuros em como SARS-CoV-2 causa estas anomalias do CNS

Vírus SARS-CoV-2

Crédito de imagem: narci5/Shutterstock.com

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Correcção a: Astrocytes como um reservatório do VIH CNS: destaques e reflexões de um simpósio NIMH-patrocinado. Al-Harthi L, Joseph J, Nath A.J Neurovirol. 2019 agosto; 25(4): . doi 616: 10.1007/s13365-019-00726-1.PMID: 31041681

Sobre o al-Harthi do Dr. Lena

O al-Harthi do Dr. Lena é um professor e uma cadeira do serviço dos micróbios patogénicos microbianos e da imunidade no centro médico da universidade da precipitação em Chicago, IL.

Sua pesquisa é centrada sobre interacções de HIV/host, com uma ênfase especial em construir uma ponte sobre a ciência básica e clínica no campo de HIV/AIDS. Com seu treinamento multidisciplinar em virologia, em imunologia VIH-relacionadas, e pelos dez anos passados no neuroHIV, pôde sondar as perguntas mecanicistas que são clìnica relevantes a HIV/AIDS.Al-Harthi do Dr. Lena

Seu foco preliminar da pesquisa é compreender os mecanismos que conduzem desordens VIH-Associadas de Neurocognitive (HAND) e a contribuição do CNS ao reservatório do VIH.  Especificamente, estuda o papel dos astrocytes como um reservatório para o VIH e a interferência dinâmica entre a sinalização de Wnt/b-catenin, os mediadores inflamatórios, e o VIH enquanto convirgem para impactar o neuropathogenesis e a latência do VIH.

Demonstrou que a réplica do VIH nos astrocytes é restrita a nível de transcrição, pela maior parte devido à expressão robusta da sinalização de Wnt/b-catenin nos astrocytes que interrompe a actividade do VIH litro.

Em resposta aos sinais inflamatórios e mesmo às proteínas do VIH, a sinalização de Wnt/b-catenin é reduzida no astrocyte permitindo a actividade transcricional aumentada do VIH, embora o nível de infecção é ainda baixo a aproximadamente 5%. Contudo, dado o número total de astrocytes no cérebro, esta porcentagem pode ter um grande impacto em reservatórios do VIH.

Mais, demonstrou que o VIH litro nos astrocytes demonstra as propriedades da latência do VIH que incluem a limitação a nível epigenético. Tem sobre 80 publicações par-revistas, revisões convidadas/capítulos do livro, e teve o privilégio servir em federal numeroso e as secções não-federais do estudo, incluindo presidindo o neuroAIDS e as Fim-Doenças (NAED) estudam a secção.

Activamente é contratada igualmente em alunos diplomados do treinamento, em cargo-docs, e na faculdade júnior e é actualmente o director de uma concessão financiada NIH do treinamento para estudantes de minoria sub-representado do Ph.D. na universidade da precipitação.

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