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El papel de neuronas en extender el VIH

Thought LeadersDr. Lena Al-HarthiProfessor and ChairDepartment of Microbial Pathogens and Immunity

El al-Harthi del Dr. Lena habla a Noticia-Médico sobre su investigación en el tratamiento del VIH y el papel de neuronas en extender el virus del VIH.

¿Qué le llevó a comenzar esta investigación?

Los avances en el tratamiento anti-VIH han ampliado agradecidamente la vida de la gente que vivía con el VIH (PLWH). Sin embargo, hay obstáculos todavía importantes incluyendo condiciones co-mórbidas tales como debilitación neurocognitive y tiempo de espera del VIH que complique las vidas de PLWH, poniéndose de pie de la manera de una vulcanización.

En el 2000s temprano, con avances en la terapia del VIH en curso, giré de mi investigación en virología/inmunología del VIH para estudiar el interfaz entre el virus y el cerebro para dirigir dos preguntas claves: 1) qué impulsa la debilitación neurológica en el cerebro y 2) cuál es el papel del cerebro como depósito para el VIH.

Tomé un salto y me moví fuera de mi zona de comodidad pues clásico me no entrenaron en neurología, sin embargo, el entrenamiento biomédico permite que plantee cuestiones de la preocupación de la salud pública y que las aborde en cualquier disciplina a conseguir a la respuesta, de la cual implica a menudo el colaborar con los expertos para ganar impulso y para aprender.

Virus del VIH

Haber de imagen: RAJ CREATIONZS/Shutterstock.com

¿Cómo el VIH ataca el sistema inmune y por qué es tan difícil tratar?

Esta pregunta puede ser contestada en relación a cómo el VIH ataca el sistema inmune bajo ningún tratamiento comparado con después del tratamiento. Sin controlar la carga del VIH, el virus infecta predominante las células de T de CD4+ que causan su agotamiento, e induciendo la inflamación híper que llevaba a las células de T citotóxicas CD8 que llegaban a ser senescentes o ineficaces en matar al VIH infectó las células.

El VIH puede esencialmente perturbar la mayoría de las células en la carrocería ya sea directa o indirectamente. ¿Bajo mando viral potente, la activación inmune todavía persiste y la pregunta es qué está impulsando esta activación inmune persistente? ¿Es un virus residual en ganglios linfáticos/otros órganos donde está menos ideal la penetración de la droga anti-VIH?

El tratamiento de bajo nivel del VIH puede ser un factor que impulsa así como un VIH que ocultan en los órganos que no están como fácilmente accesibles al tratamiento tal como el cerebro.

¿Qué sus conclusión muestran sobre astrocytes y su papel en la infección VIH?

La infección de astrocytes ha sido polémica y la mayor parte de estos estudios cualquiera confiaron en un único cartucho de los análisis de la réplica que no fijan la integración del VIH en estas células o utilizaron el virus completo evaluados bajo sistemas ines vitro.  

Los ratones humanizados que todavía soportan la infección VIH tienen origen del ratón de los astrocytes que no son infectados por el VIH. Aquí, hicimos dos cosas: 1) desarrolló un modelo humanizado del ratón que tiene astrocytes humanos y 2) utilizó muestras post mortem del cerebro de donantes de HIV+ para sondar para el fragmento de la infección VIH de astrocytes.

En ambos sistemas, mostramos que el VIH infecta astrocytes, no obstante a un fragmento más inferior en 1-3% de astrocytes que células más susceptibles para el VIH.

El número escarpado de astrocytes, en los mil millones de células en un cerebro humano, indica que pueden contribuir importante al depósito del VIH, y más importante el virus en estas células puede ser traficado de nuevo a la periferia con la infiltración de las células de T.

Esencialmente, los astrocytes pueden tener explosiones del VIH que se puedan mediar el dysregulation en el cerebro y también circular nuevamente dentro de órganos periféricos con el tráfico de células inmunes dentro y fuera del cerebro. Esto es importante pues puede explicar baches virales entre pacientes infectados VIH y/o niveles bajos persistentes del VIH en el cerebro que es un obstáculo a una vulcanización.

Astrocyte

Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

¿Por qué hace llega a ser peligroso cuando el virus del VIH emigra a los órganos periféricos?

No utilizaría necesariamente la palabra peligrosa, el estudio muestra bastante que el VIH en el cerebro no puede ser visto como virus que se aísle en este órgano y no obra recíprocamente con otros órganos.

Este la explosión del virus que viene del cerebro puede reseed los órganos periféricos, desempeñando un papel en la inflamación persistente y/o los baches virales (picos del virus bajo el carro).

¿Cuál es carro y cuáles son sus limitaciones?

el carro es una combinación de las drogas de antiretroviral que han transformado el VIH de una sentencia a la pena capital a la enfermedad crónica. Típicamente, consiste en tres drogas que interfieran con los diversos escenarios del ciclo vital del VIH, y juntas pueden lograr la supresión máxima del VIH, pero no una vulcanización. Si se interrumpe el carro, el virus rebota bastante rápidamente.

el carro puede tener efectos tóxicos y algunos regimientos pueden ser más “cerebro-cómodos” que otros. Por ejemplo, el efavirenz (EFV) se conecta a la neurotoxicidad e incluso a los episodios sicopáticos.

las concentraciones de la droga del carro tienden también a ser más inferiores en el CNS debido a la barrera hematoencefálica, y esto también se observa en otros órganos también. Por lo tanto, concentraciones más inferiores de la droga pueden permitir la réplica residual del virus que está probablemente abajo del límite de detección de nuestros análisis actuales.

Tratamiento del VIH

Haber de imagen: Máxima Ermolenko/Shutterstock.com

¿Qué sus conclusión sugieren sobre el mecanismo de las estrategias de la vulcanización?

Las estrategias de la vulcanización se centran pesado en el papel de descansar las células de T de CD4+, que son importantes pero no representan el toda la historia de los depósitos del VIH y de las células latente infectadas. Este foco ha infravalorado el papel de otras células tales como neuronas al sondar para los sitios del depósito y del santuario del VIH para el VIH.

Como nota preventiva, las estrategias de la vulcanización bajo investigación no toman en la consideración los efectos determinantal potenciales de la estrategia sobre órganos altamente sensibles tales como el cerebro. Por ejemplo, la descarga eléctrica y la estrategia del avión derribado (a reactivo el virus y potente trata el virus emergente) o la cuadra y el cierre (atrape el virus en un estado latente verdadero).

Estas aproximaciones en términos de cómo estos agentes incluso entrarían en el cerebro no se están discutiendo, y mucho menos cómo la reactivación del virus en el cerebro (incluso si es transitorio), o mantener el virus puesto el seguro, puede afectar importante la salud de las neuronas, especialmente de las neuronas y de los astrocytes residentes.

¿Cómo se podía esta investigación utilizar para desarrollar mejores estrategias de la vulcanización del VIH?

No creo que tendremos nunca una estrategia efectiva de la vulcanización que no dirija todos los sitios del santuario para el VIH. El cerebro es especialmente desafiador estudiar porque es duro sondar.

¿Así pues, realizar que el cerebro desempeña un papel mientras que un sitio del santuario para el VIH pone un mayor énfasis en la comunidad científica colectiva para comenzar a pedir la cuestión de 1) puede esta estrategia específica penetrar el cerebro? Y 2) si hace, qué efecto negativo pudo él tener. No tenemos las respuestas sino que por lo menos necesitamos comenzar haciendo las preguntas.

¿Hasta dónde usted nos piensa es de una vulcanización y de una vacuna efectivas para el VIH?

Deplorable, no soy altamente optimista sobre una estrategia efectiva de la vulcanización e incluso una vacuna a corto plazo. Este virus integra en el genoma del ordenador principal, haciéndola muy difícil purgar. Tan incluso una única copia en un cierto plazo puede ser problemática.

Pienso dado el costo del carro, preocupaciones por ningunos concordancia, y los efectos tóxicos potenciales, tenemos que guardar el activar para poner la mejor ciencia adelante para una vulcanización y una vacuna.

Vacuna

Haber de imagen: PhotobyTawat/Shutterstock.com

Esta comprensión de la influencia de la investigación de virus y de sus mecanismos en general

Espero tan si nada esperanza de I que convenza a la mayor comunidad de investigación del VIH de que el cerebro no puede ser descuidado mientras que intentamos entender la patogenesia del VIH y continuar idear las estrategias para una vulcanización.

¿Podían los descubrimientos sobre el VIH beneficiar a nuestro conocimiento de COVID-19 y vice versa?

Absolutamente, tengo un manuscrito bajo revista titulada “qué VIH en el cerebro puede enseñarnos sobre las complicaciones neurológicas COVID-19”.

Está creciendo prueba para demostrar que SARS-CoV-2 causa debilitaciones neurológicas y está encontrado en el cerebro.

Estudiando el VIH, cómo entra en el cerebro, los mecanismos que perturba para llevar a la disfunción del CNS pueden informar a los estudios futuros en cómo SARS-CoV-2 causa estas anormalidades del CNS

Virus SARS-CoV-2

Haber de imagen: narci5/Shutterstock.com

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Corrección a: Astrocytes como depósito del VIH CNS: puntos culminantes y reflexiones de un simposio NIMH-patrocinado. Al-Harthi L, José J, Nath A.J Neurovirol. El 2019 de agosto; 25(4): . doi 616: 10.1007/s13365-019-00726-1.PMID: 31041681

Sobre el al-Harthi del Dr. Lena

El al-Harthi del Dr. Lena es profesor y una silla del departamento de patógeno microbianos y de la inmunidad en el centro médico de la universidad de la embestida en Chicago, IL.

Su investigación se centra en acciones recíprocas de HIV/host, con un énfasis especial en puentear ciencia básica y clínica en el campo de HIV/AIDS. Con su entrenamiento multidisciplinario en virología, inmunología VIH-relacionadas, y por los últimos diez años en neuroHIV, ella ha podido sondar las preguntas mecánicas que son clínico relevantes a HIV/AIDS.Al-Harthi del Dr. Lena

Su foco primario de la investigación es entender los mecanismos que impulsan los desordenes VIH-Asociados de Neurocognitive (HAND) y la contribución del CNS al depósito del VIH.  Específicamente, ella estudia el papel de astrocytes como depósito para el VIH y la diafonía dinámica entre la transmisión de señales de Wnt/b-catenin, los mediadores inflamatorios, y el VIH mientras que convergen para afectar neuropathogenesis y tiempo de espera del VIH.

Ella demostró que la réplica del VIH en astrocytes es reservada en el nivel de transcripción, en gran parte debido a la expresión robusta de la transmisión de señales de Wnt/b-catenin en astrocytes que rompe actividad del VIH litro.

En respuesta a señales inflamatorias e incluso a proteínas del VIH, la transmisión de señales de Wnt/b-catenin se reduce en astrocyte teniendo en cuenta actividad transcriptiva aumentada del VIH, no obstante el nivel de infección es todavía inferior al aproximadamente 5%. Sin embargo, dado el número total de astrocytes en el cerebro, este porcentaje puede tener un gran impacto en depósitos del VIH.

Además, ella demostró que el VIH litro en astrocytes demuestra propiedades del tiempo de espera del VIH incluyendo la restricción en el nivel epigenético. Ella tiene sobre 80 publicaciones par-revisadas, revistas invitadas/capítulos del libro, y tenía el privilegio de servir en federal numeroso y las secciones no-federales del estudio, incluyendo la presidencia del neuroAIDS y las Fin-Enfermedades (NAED) estudian la sección.

También la contratan a estudiantes de tercer ciclo del entrenamiento, a poste-doc., y a facultad menor y es activamente actualmente el director de una concesión financiada NIH del entrenamiento para los estudiantes de minoría infrarrepresentados del Ph.D. en la universidad de la embestida.

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