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Améliorant des traitements du cancer en exploitant la résistance au médicament dans le cancer

Thought LeadersProfessor David ThomasHead of the Cancer ThemeGarvan Institute of Medical Research

Entretiens Nouvelles-Médicaux à professeur David Thomas au sujet de sa recherche récente recensant les mécanismes derrière des cellules cancéreuses développant la résistance aux médicaments et comment cette compréhension neuve pourrait être employée pour frayer un chemin de meilleurs traitements du cancer.

Que vous a abouti à effectuer cette recherche ?

La première raison est que nous étions très intéressés à penser à la résistance au médicament d'une voie différente. La résistance au médicament est discutablement la plupart de défi important au développement de médicament contre le cancer actuellement. La plupart des médicaments que nous avons dépensé des milliards de dollars se développant, et payons des milliards de dollars pour fournir aux patients, sont employées dans les patients qui sont incurables, et ils défaillent éventuellement.

En termes de penser transversal à la façon avoir un choc, il semble important de demander : que pouvons-nous nous renseigner sur pourquoi les médicaments contre le cancer défaillent ?

La deuxième chose est que nous n'étions pas après le problème relativement spécifique de la façon dont n'importe quel médicament individuel défaille. Là a été beaucoup de recherche étudiant pourquoi, par exemple, les médicaments qui visent l'arrêt de récepteur du facteur de croissance épidermique fonctionnant à cause de l'acquisition d'une mutation spécifique qui est résistante au médicament auquel le patient a été initialement exposé.

Ce n'est pas tellement comment la résistance surgit dans chaque cas, mais les mécanismes généraux--si quel--ce qui augmentent la probabilité de la résistance. Nous étions plus intéressés dedans s'il y avait un procédé principal en travers de beaucoup de médicaments et en travers de beaucoup de cancers qui pourraient conduire l'émergence de ces mutations de résistance spécifique.

Une raison finale est due à mes pensées arrières en 2001, il y a longtemps. La raison que je me suis interrogée sur ce procédé de mutagénèse dirigée provoquée par la tension était parce que je suis un croyant principal dans les principes de Darwin, de sélection naturelle, et cette diversité génétique pilote principalement l'évolution.

La théorie était que le procédé de mutation lui-même était en grande partie passif et fait au hasard, et c'était l'environnement qui a appliqué la pression sélectée qui a sculpté la commande, ou la commande apparente hors du chaos.

Réfléchir sur le cancer généralement il est clair que les mutations soient réellement importantes. Il est également clair que les cancers que nous pouvons observer dans la clinique extrêmement sévèrement soient dérangés dans de nombreux cas, et elle toujours me déconcertait pour la façon dont les cancers pourraient tolérer ce degré d'instabilité génétique actuelle.

Et tellement un a pensé que j'ai eu étais que peut-être ils n'ont pas eu un régime continuellement élevé de mouvement propre de mutation. Peut-être ce que nous observions était un genre de dossier historique d'une trajectoire de durée où peut-être, dans quelques circonstances chargées, il y avait un pouls de taux de mutation très élevé, et ce qui a alors stabilisé.

Que le régime de la mutation a stabilisé, mais maintenant il a eu une configuration complet neuve du génome de cancer. Si les mutations ne sont pas fixes, fait au hasard, et continu, mais plutôt elles entrent dans les ondes, quels biologistes évolutionnaires décrivent en tant que paquets d'impulsions saltatory ou des pointes de mutabilité, alors la prochaine question est : ne semblerait-elle pas raisonnable si la mutabilité elle-même vient à un coût de forme physique ? Et elle fait clairement.

C'est comment nous employons des chimiothérapies. Elles font régresser des cancers parce que nous surchargeons des mutations. Utilisant ceci, il semble raisonnable qu'il y aurait une relation entre le choix que Darwin a posé en principe et contrôle par retour de l'information sur le procédé fait au hasard de mutation de sorte que les organismes puissent tolérer un degré plus élevé de taux de mutation, mais seulement quand le profit est là. Ceci donne une sortie de secours hors d'une circonstance autrement intolérable.

Le corollaire de celui est celui dans un monde parfait, supposent qu'un organisme soit maintenant parfaitement adapté à son environnement, vraisemblablement toutes les mutations qui se produisent dans cette condition peuvent seulement être délétères. Il y a seulement une voie d'aller - vers le bas. Dans un environnement parfait, les taux de mutation seraient réellement inférieurs.

Vous avez ces deux extrémités. D'abord, un environnement hostile où quoique les mutations soient mauvaises, dans cette circonstance c'est la seule voie de survivre. À l'autre extrémité, vous avez un environnement parfaitement agréable, dans ce cas tout taux de mutation n'est probablement pas une bonne chose. Il mène juste à un désavantage.

Si vu que le concept, nous ont posé la question : l'exposition aux médicaments dans le réglage de cancer est-elle associée indirectement à la preuve des taux de mutation accrus ? C'est comment il toute a commencé.

Métastase de cancer

Crédit d'image : Lightspring/Shutterstock.com

Quelle est mutagénèse dirigée provoquée par la tension et comment il se produit en cellules cancéreuses ?

La mutagénèse dirigée provoquée par la tension est un procédé à une cellule cancéreuse, à la bactérie, ou réellement à n'importe quel organisme vivant, par lequel l'exposition à un environnement brutal ou hostile mène à une augmentation des taux de mutation à l'intérieur du noyau des cellules.

On a observé ce principe général en bactéries et levure. Les facteurs aiment la contrainte due à la chaleur, privation nutritive, et l'exposition aux médicaments peut l'entraîner. Nous avons prouvé que si vous preniez des cellules cancéreuses et les exposiez à une gamme des médicaments, vous pourriez voir un phénomène assimilé - un plus grand régime de mutation à l'intérieur des cellules cancéreuses.

L'étude de totalité était au sujet de l'essai de comprendre les mécanismes par lesquels cela s'est produite. Nous étions après quelque chose courante à différentes situations multiples, plutôt que les mécanismes qui étaient spécifiques à un médicament et à un type de cancer. Nous avons voulu trouver quelque chose appropriée aux types de cancer multiple et aux différentes tensions.

L'auteur important de cet article, un chercheur merveilleux dont le nom est Arcadi Cipponi, posé la question : si nous assommions chaque gène individuellement dans le génome humain, trouverions-nous les gènes qui étaient critiques en commun à l'émergence des types multiples de résistance ?

Nous appelés ils des gènes de facilitateur parce qu'ils n'ont pas directement mené à la résistance, mais eux avons augmenté la probabilité que la résistance apparaîtrait. Elle s'est avérée que le gène de mTOR a fait ceci, qui était un résultat étonnant puisque c'est réellement un oncogene.

le mTOR pilote l'accroissement de cellule cancéreuse, ainsi l'idée qu'assommer le mTOR augmenterait la possibilité du cancer survivant un médicament était réellement paradoxal. Mais nous avons vu ceci dans le mTOR, entre autres gènes. L'autre chose que nous connaissons le mTOR, qui lui a effectué un candidat réellement fascinant, est qu'il bien est evolutionarily économisé complètement vers le bas à la levure.

La levure a des homologues du gène humain de mTOR, où il peut considérer un rhéostat évolutionnaire. Ce rhéostat de tension-détection met réellement ces organismes dans ce qui pourrait être appelé une condition de « dauer », qui est une sorte de déclarer d'hibernation que beaucoup d'organismes primitifs et inférieurs emploient pour survivre les environnements brutaux. Ainsi il a effectué un candidat grand dans cette circonstance particulière.

Comment la mutagénèse dirigée provoquée par la tension compare-t-elle à celle de la résistance aux antibiotiques ?

Les voies spécifiques que nous avons découvertes de l'ordre des cancers lesquels nous avons regardé semblent au moyeu sur ce gène de mTOR. le mTOR dans les bactéries ne semble pas être comme directement impliqué, mais il y a d'autres systèmes qui ont été décrits qui semblent combiner tension-détecter la mutagénèse dirigée dans les bactéries.

L'une d'entre elles, décrit il y a peut-être 20 ans, est appelée le régulon de SOS. C'est une sorte de circuit moléculaire à l'intérieur de quelques bactéries qui semble augmenter les taux de mutation dans les bactéries qui vivent dans des conditions brutales.

Normalement nous pensons à la mutagénèse dirigée en tant qu'étant un problème de copie, et cela pendant que les cellules vous divisent obtiennent des mutations fait au hasard. Par conséquent, si vous augmentez le régime de la division, vous obtenez plus de mutations. Cependant, dans ce cas particulier, ils voyaient la mutagénèse dirigée de phase stationnaire - en tant que cellules commencées pour ralentir, ils ont vu des erreurs fluant dans les cellules qui apparemment ne se divisaient pas.

C'est réellement intéressant parce que, si vous pensez cela d'un point de vue évolutionnaire, si vous êtes un canard de séance sur une assiette, ne se divisant pas parce que les conditions sont brutales, il est seulement en obtenant une mutation qui vous pourriez probablement s'échapper et regrow. Ainsi elle semble raisonnable qu'il devrait y a un genre de mécanisme de survie comme cela dans les bactéries.

Résistance aux antibiotiques

Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

Comment êtes-vous allé vérifier environ la résistance de demande de règlement ?

Il y a une expérience que je pense est réellement important dans ce concept, que nous avons fait dès l'abord. Nous avons examiné en tissus humains exposés aux médicaments, aux tumeurs humaines des tests cliniques, et à nos propres moyens des systèmes de culture, et avons montré cette admission des taux de mutation accrus bien clair.

Dans l'expérience principale, nous avons pris les cellules qui devenaient résistantes et avaient augmenté des taux de mutation, et retiré le médicament. Alors nous avons regardé comment les cellules se comportaient sans environnement brutal qui entraînait le taux de mutation accru.

Ce que nous avons trouvé était un autre paradoxe. Les cellules faisaient mieux en présence du médicament maintenant, vraisemblablement parce qu'elles subissaient une mutation, et pour cette raison produisant des mutations de résistance dans les populations des cellules. Ces cellules étaient capables de survivre où, pour la plupart, elles seraient habituellement rendues éteintes par le médicament. Mais quand nous avons enlevé le médicament, les cellules boitaient. Elles étaient gravement endommagées.

Ceci nous a indiqué que, faute de choix, ce taux de mutation, ou procédés qui continuaient à l'intérieur de la cellule, posés une pénalité de forme physique. Les cellules avaient acquis un désavantage.

Si vous retournez à l'idée originelle, les taux de mutation accrus devraient induire une pénalité de forme physique parce que, pour la plupart, les mutations faites au hasard peuvent seulement briser quelque chose. Elle est un peu comme si vous prenez une montre, et elle fait tic tac loin parfaitement bien, mais vous la heurtez avec un marteau de forgeron que la probabilité est que cela ne fonctionnera pas mieux. Il va probablement se briser.

Le corollaire de celui est également vrai ; si vous prenez une montre cassée et vous la heurtez avec un marteau, il est probable lui ne va pas être fixés. Cependant, il y a une possibilité plus grande d'une montre cassée étant fixe après avoir été heurté par un marteau qu'il est de commencer spontanément sans n'importe quelle intervention. C'est le genre de logique qui fonctionne ici.

Ainsi quand nous avons enlevé ces médicaments, nous avons observé que ces cellules luttaient. C'était une observation réellement importante parce que non seulement il a proposé que dans des conditions brutales les cellules cancéreuses aient toléré la mutabilité et elle leur a donné un avantage, mais faute de ce choix du médicament, c'est devenu réellement une limitation sur les cellules.

Cela a deux implications réellement grandes. Le premier est que la résistance n'est pas un procédé, c'est deux. Vous obtenez le produit fini de la mutation de résistance qui fait ne répondre plus les cellules au médicament, mais avant qui, il y a une phase l'où les cellules sont vulnérables parce qu'elles ont un taux de mutation accru. Cela représente une occasion fournie thérapeutique pour combiner des médicaments.

Pendant la première étape, il y a une tension entre la pénalité de forme physique des taux de mutation et l'avantage de forme physique de produire des mutants résistants. Cependant, il y a une plus longue phase l'où la mutabilité rappelle vers le bas de sorte que les cellules deviennent stables de nouveau dans la configuration adaptée neuve.

Ce que nous observons type est le procédé final, mais il y a cette période entre où il y a une occasion fournie de faire quelque chose qui arrêtera les cellules résistantes d'apparaître.

Quel est mTOR, et pourquoi est il essentiel à vos découvertes ?

le mTOR est un moyeu critique d'une voie d'accroissement qui agit en tant que détecteur des conditions au monde externe. Il détecte tout de la privation nutritive au stress environnemental, à l'acidité, à l'hypoxie, à l'arrêt des voies de facteur de croissance à cause des médicaments.

En aval de le mTOR est le règlement du magasin entier de gènes qui semblent être importants pour la réparation de l'ADN. Une fois que vous empêchez le mTOR, vous augmente les régimes de la mutation ou le fait que les mutations ne se réparent pas. Nous observons cela chronique en travers des lignées cellulaires de cancer multiple, et de grandes bases de données, ainsi que dans les systèmes humains.

L'autre chose au sujet du mTOR est qu'elle est druggable. Il y a des essais et des médicaments dans le marché en ce moment pour le cancer qui visent le mTOR.

C'est réellement important, parce que ce que nous disons est que si vous amortissez le mTOR, vous augmentez le régime de la résistance, et nous avons des médicaments qui amortissent le mTOR.

Ce que nous pensons continue est que ces médicaments qui visent le mTOR dans la clinique ont type eu les effets à court terme de rétrécir la tumeur, comme vous pourriez prévoir, mais nous observons alors des réactions et des améliorations objectives de la survie progressive étape. Vous avez un plus long temps jusqu'à ce que la tumeur commence à se développer. Cependant, il y a eu une pénurie réelle d'études qui ont montré un choc sur la survie générale.

Ce que ceci propose est que les tumeurs rattrapent. Ensuite cette réaction initiale, médicaments détruisent réellement la prise de masse qu'elles ont effectuée pendant la phase précoce de la réaction à la demande de règlement. Et ce pourrait être parce qu'amortissement que la voie accélère l'émergence de la résistance, et adaptation, et alimente l'étape progressive et l'évolution du cancer à une condition plus agressive.

Tandis que pas une bonne chose, il explique quelques observations intéressantes au cours des 15-20 dernières années dans l'utilisation des antagonistes de mTOR, et des antagonistes de la voie en amont, la voie de pi 3-Kinase, qui ont également eu cette propriété de mener à court terme mais les avantages non supportés dans la survie générale.

mTOR

Crédit d'image : Cusabio.com

Comment l'ordonnancement d'entier-génome a-t-il été employé dans votre recherche ?

Nous avons dû montrer qu'il y avait des taux de mutation accrus. Pour faire ceci, nous avons entrepris le séquençage du génome entier des populations des cellules cancéreuses sujet au choix du médicament, et ce que nous pouvions montrer est que nous pourrions voir des plus grands régimes de l'émergence de toutes sortes de mutations dans les clones résistants, normalisée pour le nombre de doublings de cellules dans ces populations.

C'est comme ordonnancer une population des êtres humains et regarder toute leur diversité. Nous pouvions montrer, utilisant l'ordonnancement d'entier-génome de cette population, qu'il y avait diversité accrue dans les populations résistantes, mais pas dans les populations parentales originelles avant l'exposition aux médicaments. Nous l'avons employée pour ceci et pour tracer ces configurations de mutation plus en détail.

Quels cancers avez-vous montré ce mécanisme pour exister dedans ?

Nous avons vu des suggestions de toute la ceci dans les sarcomes tels que le liposarcoma, les tumeurs stromales gastro-intestinales, les mélanomes, le cancer du sein, et le cancer pancréatique. Le plus, les collègues qui travaillaient à un papier indépendant récent a montré une chose assimilée dans le cancer colorectal.

C'est l'une des raisons pour lesquelles ce mécanisme est important. Elle n'est pas simplement pour un type de cancer d'isolement, ou on a isolé l'objectif, ou on a isolé le médicament. Il semble être quelque chose qui pourrait être approprié à beaucoup de situations que face de malades du cancer.

Comment cette recherche a-t-elle pu mener aux stratégies thérapeutiques neuves et améliorer la survie de cancer ?

C'est une question très importante. Pensez à un patient étant exposé à un médicament cet induit ce procédé biphasé de résistance. Que se produit si, au lieu de donner juste le médicament seule, vous le donnez également avec quelque chose qui augmente alors le taux de mutation davantage, prenant les cellules cancéreuses résistantes d'une condition dans laquelle elles ont un taux de mutation accru qui est encore tolérable quoiqu'il entraîne une pénalité de forme physique, à les pousser au-dessus de l'arête ?

Cette approche est pouvoir de destruction synthétique appelé. Quelques médicaments exploitent le pouvoir de destruction synthétique dans d'autres situations déjà, que nous pouvons employer aux études de projet.

Est ce ce que nous pensons à comme première opportunité thérapeutique d'exploiter - pour prendre un médicament avec un avantage de courte durée, et, en le combinant avec du deuxième médicament qui exploite la phase vulnérable de la résistance émergente, pour prolonger son avantage.

Cette stratégie dépend de savoir que le premier médicament stimule réellement l'instabilité génomique, est qui ce que notre caractéristique a montré.

Cancer pancréatique

Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

Comment est-ce que le contrôle utilisant un modèle de souris de cancer pancréatique a supporté vos théories avec l'amélioration thérapeutique ?

Nous avons vérifié cette idée avec un essai de souris. Nous avons pris un cancer pancréatique humain dans ce qui est appelé une xénogreffe, l'avons employée dans une souris, et l'avons traitée avec du médicament que nous avons connu n'étions pas particulièrement efficaces seule dans la clinique. Nous l'avons combinée avec un de ces agents qui devraient induire le pouvoir de destruction synthétique.

Par ceci, nous avons prouvé que vous pourriez augmenter le rétrécissement des tumeurs beaucoup plus effectivement, et augmentons d'une manière primordiale la survie des souris, comme nous avions prévu. C'était, au moins, la meilleure preuve préclinique que nous pourrions produire avant de conduire un essai.

Quelles sont les prochaines opérations dans votre recherche ?

La chose évidente est de conduire un essai, et nous concevons cet essai en ce moment. Nous espérons ouvrir cela au début de l'année prochaine.

Nous avons un programme au appelé de Garvan plus, à l'essai moléculaire d'examen critique, et de thérapeutique. C'est un essai recherchant de panier de signe basé autour des biomarqueurs moléculaires. Nous avions déjà interviewé des milliers de patients, et nous interviewerons encore 3,000-5,000 patients au cours des prochaines années dans ce programme.

Ce que nous allons faire est de recenser des patients présentant les mutations appropriées, et puis les traite avec cette approche combinée que nous avions discuté pour voir si les idées que nous avons vues dans le laboratoire traduiront en clinique.

La deuxième chose est qu'il y a un saut de papier entier de médicaments étant développés qui visent la réparation de l'ADN et recherche une place dans le monde. Ces agents pourraient bien trouver leur place comme deuxième médicament dans les combinaisons du genre que nous avions discuté. Nous pensons qu'il peut bien y avoir différents types d'instabilité génomique, plutôt que juste un type qui détruit la résistance au médicament.

Bien que nous ayons clairement expliqué les configurations cohérentes jusqu'ici, ce que nous voudrions faire est entrer dans elle plus en détail pour voir si nous pouvons établir les voies exactes de fonctionnement et s'il y a des différences subtiles qui peuvent être importantes thérapeutiquement. Celles-ci pourraient appliquer des décisions logiques au sujet d'atteindre certains de ces médicaments plus neufs qui visent d'autres aspects de la voie de réparation de l'ADN.

Il y a un morceau du travail à faire en obtenant un traitement plus détaillé et plus diversifié sur exact comment la mutagénèse dirigée provoquée par la tension joue à l'extérieur, et en particulier, comment il pourrait associer au drugability.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Cliquez ici pour avoir connaissance des la plupart des tests cliniques à l'institut de Garvan de la recherche médicale : https://www.garvan.org.au/research/genomic-cancer-medicine-program/molecular-screening-clinical-trials

Au sujet de professeur David Thomas

Prof. Thomas est chef du thème de cancer à l'institut de Garvan de la recherche médicale et du directeur du centre de cancer de Kinghorn.  

Il est un chargé de recherches principal de NHMRC et un oncologiste médical dont l'orientation est sur l'application des technologies génomiques à la compréhension et au management du cancer.  Prof. Thomas a fondé le groupe de travail Australasian de sarcome, une organisation pour la recherche nationale, et a déterminé l'élément aboutissant de cancer de l'adolescent et du jeune adulte de l'Australie au centre de cancer de Peter MacCallum.Professeur David Thomas

M. Thomas aboutit l'étude internationale de kindred de sarcome, maintenant recrutant à partir de 23 centres dans 7 pays, et a abouti la première étude internationale du denosumab dans la tumeur de cellule géante de l'os, menant à l'approbation de FDA et de TGA.  

Il a plus de 150 publications de recherches, y compris le fil ou les papiers supérieurs d'auteur en cellule cancéreuse, cellule moléculaire, tourillon d'investigation clinique, oncologie de bistouri, oncologie de JAMA, et tourillon de l'oncologie clinique. Depuis déménager à NSW, il a déterminé le centre génomique australien de médicament de cancer, un programme national de médicament de précision pour des patients présentant les cancers rares et de tôt-début.  

En 2018, il était le président de la société d'oncologie de tissu conjonctif, l'organisme international maximal dans son domaine. Il a produit un programme national en médicament génomique - le programme génomique australien de médicament de cancer - unification pour la première fois des centres de lutte contre le cancer principaux dans chaque condition et territoire, ainsi que trois des principales organisations pour la recherche de l'Australie (WEHI, Garvan, CTC de NHMRC).

Citations

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    Henderson, Emily. (2020, June 23). Améliorant des traitements du cancer en exploitant la résistance au médicament dans le cancer. News-Medical. Retrieved on July 06, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200623/Improving-cancer-therapies-by-exploiting-drug-resistance-in-cancer.aspx.

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