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Migliorando le terapie del cancro sfruttando farmacoresistenza nel cancro

Thought LeadersProfessor David ThomasHead of the Cancer ThemeGarvan Institute of Medical Research

Colloqui Notizia-Medici al professor David Thomas circa la sua ricerca recente che identifica i meccanismi dietro le cellule tumorali che sviluppano resistenza alle droghe e come questa nuova comprensione potrebbe essere usata per aprire la strada alle migliori terapie del cancro.

Che cosa piombo voi effettuare questa ricerca?

La prima ragione è che eravamo molto interessati nel pensiero alla farmacoresistenza in modo diverso. La farmacoresistenza è discutibilmente attualmente la sfida più significativa allo sviluppo della droga di cancro. La maggior parte delle droghe che abbiamo speso miliardi di dollari che si sviluppano e paghiamo miliardi di dollari per fornire ai pazienti, sono utilizzate in pazienti che sono incurabili e finalmente vengono a mancare.

In termini di pensiero lateralmente a come avere un impatto, sembra importante da chiedere: che cosa possiamo imparare circa perché le droghe di cancro vengono a mancare?

La seconda cosa è che non eravamo dopo il problema relativamente specifico di come tutta la droga determinata viene a mancare. Ha stato molta ricerca che studia perché, per esempio, droghe che mirano all'arresto del recettore del fattore di crescita dell'epidermide che lavora a causa dell'acquisizione di una mutazione specifica che è resistente alla droga a cui il paziente originalmente è stato esposto.

Quello non è così tanto come la resistenza sorge in ogni caso, ma i meccanismi generali--se c'è ne--quale aumentano la probabilità della resistenza. Eravamo più interessati dentro se c'era un trattamento fondamentale attraverso molte droghe ed applicabile attraverso molti cancri che potrebbero determinare l'emergenza di quelle mutazioni della resistenza specifica.

Una ragione definitiva è nel 2001 dovuto i miei pensieri arretrati, molto tempo fa. La ragione che mi sono domandato circa questo trattamento di mutagenesi indotta da stress era perché sono un credente fondamentale nei principi di Darwin, della selezione naturale e quella diversità genetica determina fondamentalmente l'evoluzione.

La teoria era che il trattamento stesso di mutazione era in gran parte passivo e casuale ed era l'ambiente che ha applicato la pressione selezionata che ha scolpito l'ordine, o l'ordine evidente da caos.

Riflettendo sul cancro è generalmente chiaro che le mutazioni sono realmente importanti. È egualmente chiaro che i cancri che possiamo osservare nella clinica sono estremamente severamente mentalmente disturbati in molti casi ed ha usato sempre per imbarazzarmi quanto a come i cancri potrebbero tollerare quel grado di instabilità genetica in corso.

E così uno ha pensato che avessi fossi che forse non hanno avuti una tariffa costantemente elevata di sfondo della mutazione. Forse che cosa stavamo osservando era un genere di registrazione storica di una traiettoria di vita dove forse, in alcune circostanze sollecitate, c'era un impulso di tariffa molto alta di mutazione e quale poi si è stabilizzato.

Che la tariffa della mutazione si è stabilizzata, ma ora ha avuto una configurazione completamente nuova del genoma del cancro. Se le mutazioni non sono fisse, casuale e continuo, ma piuttosto vanno in onde, che biologi evolutivi descrivono come burst saltatory o punte della mutabilità, quindi la domanda seguente è: non avrebbe significato se la mutabilità stessa viene ad un costo di forma fisica? E fa chiaramente.

Quello è come usiamo le chemioterapie. Inducono i cancri a regredire perché sovraccarichiamo le mutazioni. Facendo uso di questo, ha significato che ci sarebbe una relazione fra la procedura di selezione che il Darwin ha presupposto e feedback sul trattamento casuale di mutazione in moda da potere tollerare gli organismi un più alto grado di tariffa di mutazione, ma soltanto quando il profitto è là. Ciò dà un'uscita d'emergenza da una circostanza altrimenti intollerabile.

Il corollario di quello è quello in un mondo perfetto, suppone che un organismo ora si adatti perfettamente al suo ambiente, presumibilmente tutte le mutazioni che si presentano in quello stato possono soltanto essere deleterie. C'è soltanto un modo a per scendere. In un ambiente perfetto, le tariffe di mutazione sarebbero realmente basse.

Avete questi due estremi. In primo luogo, un ambiente ostile dove anche se le mutazioni sono cattive, in quella circostanza è il solo modo sopravvivere a. All'altro estremo, avete un ambiente perfettamente gradevole, nel qual caso alcuna tariffa di mutazione non è probabilmente una buona cosa. Piombo appena ad uno svantaggio.

Così dato quel concetto, abbiamo fatto la domanda: l'esposizione della droga nella regolazione del cancro è associata indirettamente con prova delle tariffe aumentate di mutazione? Quello è come tutto ha cominciato.

Metastasi del Cancro

Credito di immagine: Lightspring/Shutterstock.com

Che cosa è mutagenesi indotta da stress e come sta presentandosi in cellule tumorali?

La mutagenesi indotta da stress è un trattamento in una cellula tumorale, in batterio, o realmente in tutto l'organismo vivente, con cui l'esposizione ad un ambiente duro o ostile piombo ad un aumento nelle tariffe di mutazione dentro il nucleo delle cellule.

Quel principio generale è stato osservato in batteri e lievito. I fattori gradiscono la sollecitazione termica, la privazione nutriente e l'esposizione alle droghe può causarla. Abbiamo indicato che se catturaste le cellule tumorali e le esponeste ad un intervallo delle droghe, potreste vedere un simile fenomeno - una tariffa aumentata della mutazione dentro le cellule tumorali.

Lo studio di tutto era circa la prova di capire i meccanismi da cui quello si è presentato. Eravamo dopo qualche cosa di comune alle situazioni differenti multiple, piuttosto che i meccanismi che erano specifici ad una droga e ad un tipo del cancro. Abbiamo voluto trovare qualche cosa di pertinente ai tipi multipli del cancro ed agli sforzi differenti.

L'autore principale di questo documento, un ricercatore meraviglioso di cui il nome è Arcadi Cipponi, fatto la domanda: se tramortissimo determinato ogni gene nel genoma umano, troveremmo i geni che erano in comune critico all'emergenza dei tipi multipli di resistenze?

Li abbiamo chiamati geni dell'agevolatore perché direttamente non non piombo alla resistenza, ma hanno aumentato la probabilità che la resistenza sarebbe emerso. È risultato che il gene del mTOR ha fatto questo, che era un risultato sorprendente poiché è realmente un oncogene.

il mTOR determina la crescita della cellula tumorale, così l'idea che tramortire il mTOR aumenterebbe la probabilità di cancro che sopravvive ad una droga era realmente paradossale. Ma abbiamo veduto questo nel mTOR, fra altri geni. L'altra cosa che conosciamo circa mTOR, che gli ha reso un candidato realmente affascinante, siamo che abbastanza evolutionarily è conservato tutto il modo giù a lievito.

Il lievito ha controparti del gene umano del mTOR, in cui può essere considerato un reostato evolutivo. Questo reostato dipercezione realmente mette quegli organismi in che cosa potrebbe essere chiamato uno stato “del dauer„, che è una specie di stato di letargo che molti organismi primitivi e più bassi usano per sopravvivere agli ambienti duri. Così ha fatto un grande candidato in questa circostanza particolare.

Come la mutagenesi indotta da stress confronta a quella della resistenza batterica?

Le vie specifiche che abbiamo scoperto nell'ordine dei cancri cui abbiamo osservato sembrano al hub su questo gene del mTOR. il mTOR in batteri non sembra essere come direttamente in questione, ma ci sono altri sistemi che sono stati descritti che sembra coordinare la sforzo-percezione della mutagenesi in batteri.

Un di loro, descritto forse 20 anni fa, è chiamato il regulon di SOS. Ciò è una specie di circuito molecolare dentro alcuni batteri che sembra aumentare le tariffe di mutazione in batteri che stanno vivendo nelle circostanze dure.

Pensiamo normalmente a mutagenesi come essendo un problema di copiatura e quello mentre le celle vi dividono ottiene a caso le mutazioni. Quindi, se aumentate la tariffa di divisione, ottenete più mutazioni. Tuttavia, in questo caso particolare, stavano vedendo la mutagenesi di fase stazionaria - come le celle iniziate per rallentare, hanno veduto gli errori che insinuano nelle celle che non stavano dividendo apparentemente.

Ciò è realmente interessante perché, se pensate a questo proposito da un punto di vista evolutivo, se siete un'anatra di seduta su un piatto, non dividenteti perché le circostanze sono dure, siete soltanto ottenendo una mutazione che potreste possibilmente sfuggire a e ricrescere. Così ha significato che ci dovrebbe essere un genere di meccanismo di sopravvivenza come quella in batteri.

Resistenza batterica

Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Come siete andato circa studiare la resistenza del trattamento?

C'è un esperimento che penso sono realmente importante in questo concetto, che abbiamo fatto nella fase iniziale. Abbiamo guardato in tessuti umani esposti alle droghe, ai tumori umani dai test clinici ed ai nostri propri sistemi culturali ed abbiamo mostrato questa induzione delle tariffe aumentate di mutazione abbastanza chiaro.

Nell'esperimento chiave, abbiamo catturato le celle che stavano diventando resistenti ed avevano aumentato le tariffe di mutazione ed eliminato la droga. Poi abbiamo esaminato come le celle stavano comportando senza l'ambiente duro che stava causando la tariffa aumentata di mutazione.

Che cosa abbiamo trovato era un altro paradosso. Le celle ora stavano facendo meglio in presenza della droga, presumibilmente perché stavano subendo una mutazione e quindi generando le mutazioni della resistenza in popolazioni delle celle. Queste celle erano capaci della sopravvivenza dove, generalmente, solitamente sarebbero state rese estinte dalla droga. Ma quando abbiamo eliminato la droga, le celle stavano zoppicando. Erano gravemente danneggiato.

Ciò ci ha detto che, in assenza della selezione, di questa tariffa di mutazione, o dei trattamenti che stavano accendendo dentro la cella, posati una pena di forma fisica. Le celle avevano acquistato uno svantaggio.

Se ritornate ad idea originale, le tariffe aumentate di mutazione dovrebbero indurre una pena di forma fisica perché, generalmente, le mutazioni casuali possono rompere soltanto qualcosa. È un po'come se catturate un orologio e sta ticchettando perfettamente bene via, ma lo colpite con una mazza che la probabilità è che non funzionerà meglio. Probabilmente sta andando rompersi.

Il corollario di quello è egualmente vero; se catturate un orologio rotto e lo colpite con un martello, le probabilità sono non sta andando essere fissata. Tuttavia, c'è una maggior probabilità di un orologio rotto che è fisso dopo essere stato colpito da un martello che è di cominciare spontaneamente senza alcun intervento. Quello è il genere di logica che sta funzionando qui.

Così quando abbiamo eliminato quelle droghe, abbiamo osservato che queste celle stavano lottando. Quella era un'osservazione realmente importante perché non solo ha suggerito che nelle circostanze dure le cellule tumorali tollerassero la mutabilità ed ha dato loro un vantaggio, ma in assenza di quella selezione della droga, realmente si è trasformato in in una limitazione delle celle.

Quello ha due realmente grandi implicazioni. Il primo è che la resistenza non è un trattamento, è due. Ottenete il prodotto finito della mutazione della resistenza che induce le celle più a non rispondere alla droga, ma prima che, c'è una fase in cui le celle sono vulnerabili perché hanno una tariffa aumentata di mutazione. Quello rappresenta un ventaglio di opportunità terapeutico per la combinazione delle droghe.

Nella fase iniziale, c'è una tensione fra la pena di forma fisica delle tariffe di mutazione ed il vantaggio di forma fisica della generazione dei mutanti resistenti. Tuttavia, c'è una fase più lunga durante cui la mutabilità compone recede in modo che le celle diventino ancora una volta stabili nella nuova configurazione adattata.

Che cosa osserviamo tipicamente è il trattamento definitivo, ma c'è questo periodo fra dove c'è un ventaglio di opportunità per fare qualcosa che fermi le celle resistenti dall'emergenza.

Che cosa è mTOR e perché è determinanti per i vostri risultati?

il mTOR è un hub critico di una via della crescita che funge da sensore delle circostanze al mondo esterno. Percepisce tutto dalla privazione nutriente allo stress ambientale, all'acidità, ad ipossia, alla interruzione delle vie di fattore di crescita a causa delle droghe.

A valle di mTOR è il regolamento di intero caricatore 35mm dei geni che sembrano essere importanti per la riparazione del DNA. Una volta che inibite il mTOR, voi aumenta le tariffe della mutazione o il fatto che le mutazioni non si riparano. Osserviamo coerente quello attraverso le linee cellulari multiple del cancro ed i grandi database come pure nei sistemi umani.

L'altra cosa circa mTOR è che è druggable. Ci sono prove e droghe nel mercato ora per cancro che mirano al mTOR.

Ciò è realmente importante, perché che cosa stiamo dicendo siamo che se fate tacere il mTOR, aumentate la tariffa della resistenza ed abbiamo droghe che fanno tacere il mTOR.

Che cosa pensiamo sta accendendo è che queste droghe che mirano al mTOR nella clinica hanno avuti tipicamente gli effetti a breve termine di restringimento del tumore, come potreste prevedere, ma poi osserviamo le risposte ed i miglioramenti obiettivi nella sopravvivenza senza progressione. Ottenete un tempo maggiore fino agli inizio del tumore svilupparti. Tuttavia, c'è stato una penuria reale di studi che hanno indicato un impatto sulla sopravvivenza globale.

Che cosa questo suggerisce è che i tumori stanno prendendo. Dopo quella risposta iniziale, droghe realmente sta perdendo la terra che hanno fatto nella fase in anticipo della risposta al trattamento. E quello potrebbe essere perché fare tacere che la via accelera l'emergenza della resistenza ed adattamento e rifornisce la progressione e l'evoluzione di combustibile di cancro ad uno stato più aggressivo.

Mentre non una buona cosa, spiega alcune osservazioni interessanti in questi ultimi 15-20 anni nell'uso degli antagonisti del mTOR e degli antagonisti della via verso l'alto, la via di pi 3-Kinase, che egualmente hanno avuti questi beni di piombo ad a breve termine ma vantaggi continui nella sopravvivenza globale.

mTOR

Credito di immagine: Cusabio.com

Come l'ordinamento del intero-genoma è stato usato all'interno della vostra ricerca?

Abbiamo dovuto mostrare che c'erano tariffe aumentate di mutazione. Per fare questo, abbiamo deciso l'intero sequenziamento del genoma delle popolazioni delle cellule tumorali conforme alla selezione della droga e che cosa potevamo mostrare siamo che potremmo vedere le tariffe aumentate dell'emergenza di tutte le specie di mutazioni in cloni resistenti, normalizzata per il numero dei doublings delle cellule in quelle popolazioni.

Quello è come l'ordinamento della popolazione degli esseri umani e l'esame di tutta la loro diversità. Potevamo mostrare, facendo uso dell'ordinamento del intero-genoma di questa popolazione, che c'era diversità aumentata all'interno delle popolazioni resistenti, ma non nelle popolazioni parentali originali prima dell'esposizione alle droghe. La abbiamo usata per il questo e mappare più dettagliatamente quei reticoli di mutazione.

Che cancri avete indicato questo meccanismo per esistere dentro?

Abbiamo veduto i suggerimenti di tutto il questo in sarcomi quali il liposarcoma, i tumori stromal gastrointestinali, i melanomi, il cancro al seno ed il cancro del pancreas. Il più, colleghi che stavano lavorando recentemente ad un documento separato ha mostrato una simile cosa nel cancro colorettale.

Ciò è una delle ragioni per le quali questo meccanismo è importante. Non è appena per un tipo isolato del cancro, o uno ha isolato l'obiettivo, o uno ha isolato la droga. Sembra essere qualcosa che potrebbe essere pertinente a molte situazioni che fronte di taglio dei malati di cancro.

Come ha potuto questa ricerca piombo alle nuove strategie terapeutiche e migliorare la sopravvivenza del cancro?

Ciò è una domanda molto importante. Pensi ad un paziente che è esposto ad una droga che ha indotto questo trattamento bifase della resistenza. Che cosa accade se, invece di appena dare la droga da sè, egualmente la date con qualcosa che poi aumenti la tariffa di mutazione ulteriormente, catturando le cellule tumorali resistenti da uno stato in cui hanno una tariffa aumentata di mutazione che è ancora tollerabile anche se sta causando una pena di forma fisica, a spingerli sopra la barriera?

Quell'approccio è chiamato mortalità sintetica. Alcune droghe sfruttano già la mortalità sintetica in altre situazioni, che possiamo usare agli studi di progettazione.

Quello è che cosa stiamo pensando come alla prima opportunità terapeutica di sfruttare - catturare una droga con un vantaggio di breve durata e, combinandolo con una seconda droga che sfrutta la fase vulnerabile di resistenza emergente, per prolungare il suo vantaggio.

Questa strategia dipende dal sapere che la prima droga realmente stimola l'instabilità genomica, che è che cosa i nostri dati hanno indicato.

Cancro del pancreas

Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Come la prova facendo uso di un modello del mouse di cancro del pancreas ha supportato le vostre teorie con miglioramento terapeutico?

Abbiamo verificato questa idea con una prova del mouse. Abbiamo catturato un cancro del pancreas umano in che cosa è chiamato uno xenotrapianto, utilizzato in un mouse e trattato con una droga che abbiamo conosciuto non era particolarmente efficace da sè nella clinica. La abbiamo combinata con uno di questi agenti che dovrebbero indurre la mortalità sintetica.

Con questo, abbiamo indicato che potreste aumentare il restringimento dei tumori molto più efficacemente e più d'importanza aumentiamo la sopravvivenza dei mouse, avevamo predetto. Era, almeno, la migliore prova che preclinica potremmo generare prima della conduzione della prova.

Che cosa sono i punti seguenti nella vostra ricerca?

La cosa ovvia è di condurre una prova e stiamo progettando quella prova ora. Stiamo sperando di aprire all'inizio dell'anno prossimo quello.

Abbiamo un programma al Garvan chiamato il la maggior parte, la prova molecolare di terapeutica e della selezione. È una prova di ricerca del canestro del segnale basata intorno ai biomarcatori molecolari. Stiamo schermando già migliaia di pazienti e schermeremo altri 3,000-5,000 pazienti nel corso di prossimi anni in quel programma.

Che cosa stiamo andando fare sono di identificare i pazienti con le mutazioni appropriate e poi le trattano con questo approccio combinato che stiamo discutendo vedere se le idee che abbiamo veduto in laboratorio tradurranno in clinica.

La seconda cosa è che c'è un intero pantano delle droghe che sono diventate che mirano alla riparazione del DNA e sta cercando un posto nel mondo. Quegli agenti potrebbero trovare bene il loro posto come la seconda droga nelle combinazioni del genere che stiamo discutendo. Pensiamo che ci possano bene essere tipi differenti di instabilità genomiche, piuttosto che appena un tipo che uccide la farmacoresistenza.

Sebbene abbiamo dimostrato chiaramente finora i reticoli coerenti, che cosa vorremmo fare è entrare più dettagliatamente in vedere se possiamo risolvere le vie esatte dell'operazione e se ci sono delle differenze sottili che possono essere importanti dal punto di vista terapeutico. Questi potrebbero applicare le decisioni logiche circa l'accesso delle alcune di queste droghe più nuove che mirano ad altri aspetti della via della riparazione del DNA.

C'è un bit di lavoro da fare nell'ottenere una manopola più dettagliata e più sfumata su esattamente come la mutagenesi indotta da stress gioca fuori ed in particolare, come potrebbe riferirsi al drugability.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Clicchi qui per leggere sulla maggior parte dei test clinici all'istituto di Garvan di ricerca medica: https://www.garvan.org.au/research/genomic-cancer-medicine-program/molecular-screening-clinical-trials

Circa il professor David Thomas

Prof. Thomas è capo del tema del Cancro all'istituto di Garvan di ricerca medica e di Direttore del centro del Cancro di Kinghorn.  

È un ricercatore principale di NHMRC e un oncologo medico di cui il fuoco è sull'applicazione delle tecnologie genomiche alla comprensione ed alla gestione di cancro.  Prof. Thomas ha fondato il gruppo di studio Australasian del sarcoma, un organismo di ricerca nazionale ed ha stabilito l'Australia che piombo l'unità adulta adolescente e giovane del cancro al centro del Cancro di Peter MacCallum.Il professor David Thomas

Il Dott. Thomas piombo lo studio internazionale dei kindred del sarcoma, ora reclutando da 23 centri in 7 paesi e piombo il primo studio internazionale su denosumab nel tumore gigante delle cellule dell'osso, piombo all'approvazione di TGA e di FDA.  

Ha oltre 150 pubblicazioni della ricerca, compreso cavo o i documenti senior dell'autore in cellula tumorale, cella molecolare, giornale di ricerca clinica, oncologia della lancetta, oncologia di JAMA e giornale dell'oncologia clinica. Dal muoversi verso NSW, ha istituito il centro genomica australiano della medicina del Cancro, un programma nazionale della medicina di precisione per i pazienti con i cancri di presto-inizio e rari.  

Nel 2018, era Presidente della società dell'oncologia del tessuto connettivo, l'organismo internazionale di punta nel suo campo. Ha creato un programma nazionale nella medicina di genomica - il programma genomica australiano della medicina del Cancro - unificare per la prima volta i centri principali del cancro in ogni stato e territorio come pure tre degli organismi di ricerca principali dell'Australia (WEHI, Garvan, NHMRC ctc).

Citations

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    Henderson, Emily. (2020, June 23). Migliorando le terapie del cancro sfruttando farmacoresistenza nel cancro. News-Medical. Retrieved on July 06, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200623/Improving-cancer-therapies-by-exploiting-drug-resistance-in-cancer.aspx.

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