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Melhorando terapias do cancro explorando a resistência de droga no cancro

Thought LeadersProfessor David ThomasHead of the Cancer ThemeGarvan Institute of Medical Research

Negociações Notícia-Médicas ao professor David Thomas sobre sua pesquisa recente que identifica os mecanismos atrás das células cancerosas que desenvolvem a resistência às drogas e como esta compreensão nova poderia ser usada para abrir caminho melhores terapias do cancro.

Que o conduziu realizar esta pesquisa?

A primeira razão é que nós estávamos muito interessados no pensamento sobre a resistência de droga de uma forma diferente. A resistência de droga é discutìvel o desafio o mais significativo à revelação da droga de cancro presentemente. A maioria das drogas que nós gastamos biliões de dólares que se tornam, e pagamos biliões de dólares para fornecer aos pacientes, são usadas nos pacientes que são incuráveis, e falham eventualmente.

Em termos do pensamento lateralmente sobre como ter um impacto, parece importante pedir: que podemos nós aprender sobre porque as drogas de cancro falham?

A segunda coisa é que nós não éramos após o problema relativamente específico de como toda a droga individual falha. Tem estado muita pesquisa que estuda porque, por exemplo, as drogas que visam a parada epidérmica do receptor do factor de crescimento que trabalha devido à aquisição de uma mutação específica que seja resistente à droga a que o paciente foi expor originalmente.

Isso não é tanto como a resistência elevara em cada caso, mas os mecanismos gerais--se algum--quais aumentam a probabilidade da resistência. Nós estávamos mais interessados dentro se havia um processo fundamental através de muitas drogas e aplicável através de muitos cancros que puderam conduzir a emergência daquelas mutações da resistência específica.

Uma razão final é devido a meus pensamentos traseiros em 2001, há muito tempo. A razão que eu quis saber sobre este processo de mutagênese esforço-induzida era porque eu sou um crente fundamental nos princípios de Darwin, da selecção natural, e essa diversidade genética conduz fundamental a evolução.

A teoria era que o processo próprio da mutação era pela maior parte passivo e aleatório, e era o ambiente que aplicou a pressão selecionada que esculpiu o pedido, ou o pedido aparente fora do caos.

Refletindo no cancro geralmente, é claro que as mutações são realmente importantes. É igualmente claro que os cancros que nós podemos observar na clínica são extremamente severamente enlouquecido em muitos casos, e usou-se sempre para confundir-me a respeito de como os cancros poderiam tolerar esse grau de instabilidade genética em curso.

E tão um pensou que eu tive era que talvez não tiveram uma taxa constantemente elevado do fundo de mutação. Talvez o que nós observávamos era um tipo do registro histórico de uma trajectória da vida onde talvez, sob algumas circunstâncias forçadas, havia um pulso da taxa muito alta da mutação, e qual estabilizou então.

Que a taxa de mutação estabilizou, mas agora ele teve uma configuração completamente nova do genoma do cancro. Se as mutações não são fixas, aleatório, e contínuo, mas um pouco vão nas ondas, que biólogos evolucionários descrevem como explosões saltatory ou pontos da mutabilidade, a seguir a pergunta seguinte é: não faria o sentido se a mutabilidade própria vem a custo da aptidão? E faz claramente.

Isso é como nós usamos quimioterapias. Fazem com que os cancros retrocedam porque nós sobrecarregamos mutações. Usando isto, faz o sentido que haveria um relacionamento entre o processo de selecção que Darwin postulou e feedback no processo aleatório da mutação de modo que os organismos pudessem tolerar um grau mais alto de taxa da mutação, mas somente quando a recompensa está lá. Isto dá uma via de fuga fora de uma circunstância de outra maneira insuportável.

O corolário daquele está aquele em um mundo perfeito, supor que um organismo está adaptado agora perfeitamente a seu ambiente, presumivelmente todas as mutações que ocorrerem nesse estado podem somente ser deletérias. Há somente uma maneira de ir - para baixo. Em um ambiente perfeito, as taxas da mutação seriam realmente baixas.

Você tem estes dois extremos. Primeiramente, um ambiente hostil onde mesmo que as mutações sejam desagradáveis, nessa circunstância é a única maneira de sobreviver. No outro extremo, você tem um ambiente perfeitamente agradável, neste caso nenhuma taxa da mutação não é provavelmente uma boa coisa. Apenas conduz a uma desvantagem.

Dado assim esse conceito, nós fizemos a pergunta: a exposição da droga no ajuste do cancro é associada indirectamente com a evidência de taxas aumentadas da mutação? Isso é como toda começou.

Metástase do cancro

Crédito de imagem: Lightspring/Shutterstock.com

Que são mutagênese esforço-induzida e como ele estão ocorrendo nas células cancerosas?

a mutagênese Esforço-induzida é um processo em uma célula cancerosa, na bactéria, ou realmente em todo o organismo vivo, por meio de que a exposição a um ambiente áspero ou hostil conduz a um aumento em taxas da mutação dentro do núcleo de pilha.

Esse princípio geral foi observado nas bactérias e no fermento. Os factores gostam do esforço de calor, privação nutriente, e a exposição às drogas pode causá-lo. Nós mostramos que se você tomou células cancerosas e as exps a uma escala das drogas, você poderia ver um fenômeno similar - uma taxa aumentada de mutação dentro das células cancerosas.

O estudo do todo era sobre a tentativa compreender os mecanismos por que aquele ocorreu. Nós éramos após algo comum às situações diferentes múltiplas, um pouco do que os mecanismos que eram específicos a uma droga e a um tipo do cancro. Nós quisemos encontrar algo relevante aos tipos múltiplos do cancro e aos esforços diferentes.

O autor principal deste papel, um pesquisador maravilhoso cujo o nome seja Arcadi Cipponi, feito a pergunta: se nós batemos para fora cada gene individualmente no genoma humano, nós encontraríamos os genes que eram críticos na terra comum à emergência de tipos múltiplos de resistência?

Nós chamamo-los genes do facilitador porque não conduziram directamente à resistência, mas aumentaram a probabilidade que a resistência emergiria. Despejou que o gene do mTOR fez este, que era um resultado surpreendente desde que é realmente um oncogene.

o mTOR conduz o crescimento da célula cancerosa, assim a ideia que bater para fora o mTOR aumentaria a possibilidade do cancro que sobrevive a uma droga era realmente paradoxal. Mas nós vimos este no mTOR, entre outros genes. A outra coisa que nós sabemos sobre o mTOR, que lhe fez um candidato realmente fascinante, somos que está conservado bastante evolutionarily toda a maneira para baixo ao fermento.

O fermento tem contrapartes do gene humano do mTOR, onde se pode considerar um reostato evolucionário. Este reostato dedetecção põe realmente aqueles organismos no que pôde ser chamado um estado do “dauer”, que seja meio um estado da hibernação que muitos organismos primitivos e mais baixos se usem para sobreviver a ambientes ásperos. Assim fez um grande candidato nesta circunstância particular.

Como a mutagênese esforço-induzida compara àquela da resistência bacteriana?

Os caminhos específicos que nós descobrimos na escala dos cancros que nós olhamos parecem ao cubo neste gene do mTOR. o mTOR nas bactérias não parece ser como envolvido directamente, mas há outros sistemas que foram descritos que parece coordenar a esforço-detecção da mutagênese nas bactérias.

Um delas, descrito talvez 20 anos há, é chamado o regulon do SOS. Este é meio um circuito molecular dentro de algumas bactérias que pareça aumentar as taxas da mutação nas bactérias que estão vivendo em circunstâncias ásperas.

Normalmente nós pensamos da mutagênese como sendo um problema de copi, e aquele como as pilhas o dividem obtem mutações aleatòria. Daqui, se você aumenta a taxa de divisão, você obtem mais mutações. Contudo, neste caso particular, viam a mutagênese da fase estacionária - como as pilhas começadas retardar, viram erros que rastejam nas pilhas que aparentemente não se estavam dividindo.

Isto é realmente interessante porque, se você pensa sobre ele de um ponto de vista evolucionário, se você é um pacto de assento em um prato, não se dividindo porque as circunstâncias são ásperas, ele é somente obtendo uma mutação que você poderia possivelmente escapar e regrow. Assim faz o sentido que deve haver um tipo do mecanismo da sobrevivência como aquela nas bactérias.

Resistência bacteriana

Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Como você foi aproximadamente investigar a resistência do tratamento?

Há uma experiência que eu penso sou realmente importante neste conceito, que nós fizemos cedo sobre. Nós olhamos nos tecidos humanos expor às drogas, aos tumores humanos dos ensaios clínicos, e aos nossos próprios sistemas da cultura, e mostramos esta indução de taxas aumentadas da mutação bastante claramente.

Na experiência chave, nós tomamos as pilhas que se estavam tornando resistentes e tinham aumentado taxas da mutação, e removido a droga. Então nós olhamos como as pilhas se estavam comportando sem o ambiente áspero que causava a taxa aumentada da mutação.

O que nós encontramos era um outro paradoxo. As pilhas estavam fazendo melhor na presença da droga agora, presumivelmente porque se estavam transformando, e conseqüentemente gerando mutações da resistência nas populações das pilhas. Estas pilhas eram capazes de sobreviver onde, geralmente, seriam tornadas geralmente extintos pela droga. Mas quando nós removemos a droga, as pilhas limping. Eram gravemente defeituosos.

Isto disse-nos que, na ausência da selecção, da esta taxa da mutação, ou dos processos que estavam indo sobre dentro da pilha, levantados uma pena da aptidão. As pilhas tinham adquirido uma desvantagem.

Se você vai para trás à ideia original, as taxas aumentadas da mutação devem induzir uma pena da aptidão porque, geralmente, as mutações aleatórias podem somente quebrar algo. Está um pouco como se você toma um relógio, e está tiquetaqueando afastado perfeitamente bem, mas você bate-o com um malho que a probabilidade é que não trabalhará melhor. Está indo provavelmente quebrar.

O corolário daquele é igualmente verdadeiro; se você toma um relógio quebrado e você o bate com um martelo, as possibilidades são ele não estão indo ser fixadas. Contudo, há uma possibilidade maior de um relógio quebrado que está fixo após a batida por um martelo do que é de começar espontâneamente sem nenhuma intervenção. Aquele é o tipo da lógica que se está operando aqui.

Assim quando nós removemos aquelas drogas, nós observamos que estas pilhas se estavam esforçando. Aquela era uma observação realmente importante porque não somente sugeriu que sob circunstâncias ásperas as células cancerosas tolerassem a mutabilidade e lhes desse uma vantagem, mas na ausência dessa selecção da droga, transformou-se realmente uma limitação nas pilhas.

Isso tem duas implicações realmente grandes. O primeiro é que a resistência não é um processo, ele é dois. Você obtem o produto final da mutação da resistência que faz com que as pilhas já não respondam à droga, mas antes que, há uma fase em que as pilhas são vulneráveis porque têm uma taxa aumentada da mutação. Isso representa uma oportunidade terapêutica para combinar drogas.

Na fase inicial, há uma tensão entre a pena da aptidão de taxas da mutação e a vantagem da aptidão de gerar mutantes resistentes. Contudo, há uma fase mais longa durante que a mutabilidade disca para trás para baixo de modo que as pilhas se tornem estáveis mais uma vez na configuração adaptada nova.

O que nós observamos tipicamente é o processo final, mas há este período entre onde há uma oportunidade para fazer algo que parará as pilhas resistentes de emergir.

Que são mTOR, e porque são ele cruciais a seus resultados?

o mTOR é um cubo crítico de um caminho do crescimento que actue como um sensor das circunstâncias ao mundo externo. Detecta tudo da privação nutriente ao esforço ambiental, à acidez, à hipóxia, a fechar de caminhos do factor de crescimento devido às drogas.

Rio abaixo do mTOR é o regulamento da gaveta inteira dos genes que parecem ser importantes para o reparo do ADN. Uma vez que você inibe o mTOR, você aumentam as taxas de mutação ou o facto de que as mutações não se reparam. Nós observamos aquele consistentemente através das linha celular múltiplas do cancro, e grandes bases de dados, assim como em sistemas humanos.

A outra coisa sobre o mTOR é que é druggable. Há umas experimentações e umas drogas no mercado agora para o cancro que visem o mTOR.

Isto é realmente importante, porque o que nós estamos dizendo somos que se você silencia o mTOR, você aumenta a taxa de resistência, e nós temos as drogas que silenciam o mTOR.

O que nós pensamos está indo sobre é que estas drogas que visam o mTOR na clínica tiveram tipicamente os efeitos a curto prazo de encolher o tumor, como você pôde esperar, mas nós observamos então respostas e melhorias objetivas na sobrevivência progressão-livre. Você obtem uma estadia mais longa até que o tumor comece crescer. Contudo, houve uma penúria real de estudos que mostraram um impacto na sobrevivência total.

O que isto sugere é que os tumores estão alcançando. Em seguida essa resposta inicial, drogas está perdendo realmente a terra que fizeram na fase adiantada da resposta ao tratamento. E isso poderia ser porque silêncio que o caminho acelera a emergência da resistência, e adaptação, e abastece a progressão e a evolução do cancro a um estado mais agressivo.

Quando não uma boa coisa, ele explicar algumas observações interessantes sobre os 15-20 anos passados no uso de antagonistas do mTOR, e de antagonistas do caminho ascendente, o caminho do PI 3-Kinase, que igualmente tiveram esta propriedade da condução à curto prazo mas benefícios não sustentados na sobrevivência total.

mTOR

Crédito de imagem: Cusabio.com

Como arranjar em seqüência do inteiro-genoma foi usado dentro de sua pesquisa?

Nós tivemos que mostrar que havia umas taxas aumentadas da mutação. Para fazer isto, nós empreendemos arranjar em seqüência inteiro do genoma das populações do assunto das células cancerosas drogar a selecção, e o que nós podíamos mostrar somos que nós poderíamos ver taxas aumentadas de emergência de todos os tipos de mutações em clone resistentes, normalizados para o número de doublings da pilha naquelas populações.

Isso é como arranjar em seqüência uma população dos seres humanos e a vista de toda sua diversidade. Nós podíamos mostrar, usando arranjar em seqüência do inteiro-genoma desta população, que havia uma diversidade aumentada dentro das populações resistentes, mas não nas populações parentais originais antes da exposição às drogas. Nós usamo-la para o este e para traçar com maiores detalhes aqueles testes padrões da mutação.

Que cancros você mostrou este mecanismo para existir dentro?

Nós vimos sugestões de toda a esta nos sarcomas tais como o liposarcoma, tumores stromal gastrintestinais, melanoma, cancro da mama, e cancro do pâncreas. O sinal de adição, os colegas que estavam trabalhando em um papel separado recentemente mostrou uma coisa similar no cancro colorectal.

Esta é uma das razões pelas quais este mecanismo é importante. Não é apenas para um tipo isolado do cancro, ou um isolou o alvo, ou um isolou a droga. Parece ser algo que poderia ser relevante a muitas situações que face das pacientes que sofre de cancro.

Como podia esta pesquisa conduzir às estratégias terapêuticas novas e melhorar a sobrevivência do cancro?

Esta é uma pergunta muito importante. Pense sobre um paciente que está sendo expor a uma droga que induza este processo bifásico da resistência. Que acontece se, em vez apenas de dar a droga no seus próprios, você igualmente a dá com algo que aumenta então a taxa da mutação mais, tomando as células cancerosas resistentes de um estado em que têm uma taxa aumentada da mutação que seja ainda tolerável mesmo que esteja causando uma pena da aptidão, ao empurrar sobre a borda?

Essa aproximação é chamada mortalidade sintética. Algumas drogas exploram a mortalidade sintética em outras situações já, que nós podemos usar aos estudos de projecto.

Aquele é o que nós estamos pensando como da primeira oportunidade terapêutica de explorar - para tomar uma droga com um breve benefício, e, combinando o com uma segunda droga que explore a fase vulnerável de resistência emergente, para prolongar seu benefício.

Esta estratégia depende de saber que a primeira droga estimula realmente a instabilidade genomic, que é o que nossos dados mostraram.

Cancro do pâncreas

Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Como o teste usando um modelo do rato do cancro do pâncreas apoiou suas teorias com melhoria terapêutica?

Nós testamos esta ideia com uma experimentação do rato. Nós tomamos um cancro do pâncreas humano no que é chamado um xenograft, usado lhe em um rato, e tratado lhe com uma droga que nós conhecêssemos não era particularmente eficaz no seus próprios na clínica. Nós combinamo-la com um destes agentes que devem induzir a mortalidade sintética.

Com isto, nós mostramos que você poderia aumentar o encolhimento dos tumores muito mais eficazmente, e aumentamos mais importante a sobrevivência dos ratos, como nós tínhamos previsto. Era, pelo menos, a melhor evidência que pré-clínica nós poderíamos gerar antes de conduzir uma experimentação.

Que são os passos seguintes em sua pesquisa?

A coisa óbvia é conduzir uma experimentação, e nós estamos projectando essa experimentação agora. Nós estamos esperando abrir no início do próximo ano aquele.

Nós temos um programa no Garvan chamado o a maioria, a experimentação molecular da selecção, e da terapêutica. É uma experimentação procurando da cesta do sinal baseada em torno dos biomarkers moleculars. Nós temos seleccionado milhares de pacientes já, e nós seleccionaremos outros 3,000-5,000 pacientes sobre os próximos anos nesse programa.

O que nós estamos indo fazer são identificar pacientes com as mutações apropriadas, e tratam-nas então com esta aproximação combinada que nós temos discutido para ver se as ideias que nós vimos no laboratório traduzirão na clínica.

A segunda coisa é que há um pântano inteiro das drogas que estão sendo tornadas que visam o reparo do ADN e está procurando um lugar no mundo. Aqueles agentes puderam bem encontrar seu lugar como a segunda droga nas combinações do tipo que nós temos discutido. Nós pensamos que pode bem haver uns tipos diferentes de instabilidade genomic, um pouco do que apenas um tipo que mata a resistência de droga.

Embora nós demonstremos claramente testes padrões consistentes até agora, o que nós gostaríamos de fazer é entrar com maiores detalhes nele ver se nós podemos dar certo os caminhos exactos da operação e se há alguma diferença subtil que puder ser importante terapêutica. Estes puderam trazer para carregar decisões lógicas sobre o acesso de algumas destas drogas mais novas que visam outros aspectos do caminho do reparo do ADN.

Há um bit do trabalho a ser feito em obter um punho mais detalhado, mais ligeiramente alterado em exactamente como a mutagênese esforço-induzida joga para fora, e em particular, como pôde se relacionar ao drugability.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Clique aqui para ler sobre a maioria de ensaios clínicos no instituto de Garvan da investigação médica: https://www.garvan.org.au/research/genomic-cancer-medicine-program/molecular-screening-clinical-trials

Sobre o professor David Thomas

O prof. Thomas é cabeça do tema do cancro no instituto de Garvan da investigação médica e do director do centro do cancro de Kinghorn.  

É um research fellow principal de NHMRC e um oncologista médico cujo o foco esteja na aplicação de tecnologias genomic à compreensão e à gestão do cancro.  O prof. Thomas fundou o grupo de estudo Australasian do Sarcoma, uma organização de investigação nacional, e estabeleceu Austrália que conduz a unidade adulta adolescente e nova do cancro no centro do cancro de Peter MacCallum.Professor David Thomas

O Dr. Thomas conduz o estudo internacional dos Kindred do Sarcoma, agora recrutando de 23 centros em 7 países, e conduziu o primeiro estudo internacional do denosumab no tumor gigante da pilha do osso, conduzindo à aprovação do FDA e do TGA.  

Tem sobre 150 publicações da pesquisa, incluindo o chumbo ou papéis superiores do autor na célula cancerosa, pilha molecular, jornal da investigação clínica, oncologia da lanceta, oncologia do JAMA, e jornal da oncologia clínica. Desde transportar-se a NSW, estabeleceu o centro Genomic australiano da medicina do cancro, um programa nacional da medicina da precisão para pacientes com cancros raros e do cedo-início.  

Em 2018, era o presidente da sociedade da oncologia do tecido conjuntivo, corpo internacional máximo em seu campo. Criou um programa nacional na medicina da genómica - o programa Genomic australiano da medicina do cancro - unificar pela primeira vez os centros principais do cancro em cada estado e território, assim como três das organizações de investigação principais de Austrália (WEHI, Garvan, NHMRC CTC).

Citations

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    Henderson, Emily. (2020, June 23). Melhorando terapias do cancro explorando a resistência de droga no cancro. News-Medical. Retrieved on July 06, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20200623/Improving-cancer-therapies-by-exploiting-drug-resistance-in-cancer.aspx.

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