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Perfeccionando terapias del cáncer explotando resistencia a los medicamentos en cáncer

Thought LeadersProfessor David ThomasHead of the Cancer ThemeGarvan Institute of Medical Research

Negociaciones Noticia-Médicas a profesor David Thomas sobre su investigación reciente que determina los mecanismos detrás de las células cancerosas que desarrollan resistencia a las drogas y cómo esta nueva comprensión se podría utilizar para promover mejores terapias del cáncer.

¿Qué le llevó a realizar esta investigación?

La primera razón es que estábamos muy interesados en el pensamiento en resistencia a los medicamentos de una manera diferente. La resistencia a los medicamentos es discutible el reto más importante al revelado del medicamento para el cáncer actualmente. La mayor parte de las drogas que hemos gastado mil millones de dólares que se convertían, y pagamos mil millones de dólares para ofrecer a los pacientes, se utilizan en los pacientes que son incurables, y fallan eventual.

En términos de pensamiento lateralmente en cómo tener un impacto, parece importante pedir: ¿qué podemos aprender sobre porqué los medicamentos para el cáncer fallan?

La segunda cosa es que no estábamos después del problema relativamente específico de cómo cualquier droga individual falla. Tiene sido mucha investigación que estudia porqué, por ejemplo, las drogas que apuntan el parada epidérmico del receptor del factor de incremento que trabaja debido a la adquisición de una mutación específica que sea resistente a la droga a la cual expusieron al paciente originalmente.

Ése no es tanto cómo la resistencia se presenta en cada caso, solamente los mecanismos generales--si ninguno--cuáles aumentan la probabilidad de la resistencia. Estábamos más interesados hacia adentro si había un proceso fundamental a través de muchas drogas y aplicable a través de muchos cánceres que pudieron impulsar la aparición de esas mutaciones de la resistencia específica.

Una razón final es debido a mis pensamientos traseros en 2001, hace mucho tiempo. La razón que me preguntaba sobre este proceso de la mutagénesis tensión-inducida era porque soy un creyente fundamental en los principios de Darwin, de la selección natural, y esa diversidad genética impulsa fundamental la evolución.

La teoría era que el proceso sí mismo de la mutación era en gran parte pasivo y al azar, y era el ambiente que aplicó la presión seleccionada que esculpió orden, o la orden evidente fuera de caos.

Reflejo en cáncer está generalmente sin obstrucción que las mutaciones son realmente importantes. Está también sin obstrucción que los cánceres que podemos observar en la clínica están desarreglados extremadamente seriamente en muchos casos, y siempre me desconcertaba en cuanto a cómo los cánceres podrían tolerar ese grado de inestabilidad genética en curso.

Y tan uno pensó que tenía era que quizás no tenían un índice constante elevado del fondo de mutación. Qué observábamos era quizá una clase de registro histórico de una trayectoria de la vida donde quizá, bajo algunas condiciones económicas esfuerzo, había un pulso del régimen muy alto de la mutación, y cuál entonces se estabilizó.

Que el índice de mutación se estabilizó, pero ahora él tenía totalmente una nueva configuración del genoma del cáncer. Si las mutaciones no son fijas, al azar, y contínuo, sino que entran bastante en ondas, qué biólogos evolutivos describen como explosiones relativas a la danza o los picos de la mutabilidad, después es la pregunta siguiente: ¿no tendría sentido si la mutabilidad sí mismo viene en un costo de la aptitud física? Y hace sin obstrucción.

Ése es cómo utilizamos las quimioterapias. Hacen cánceres regresar porque sobrecargamos mutaciones. Usando esto, tiene sentido que habría un lazo entre el proceso de selección que Darwin postuló y reacción sobre el proceso al azar de la mutación de modo que los organismos puedan tolerar un grado más alto de régimen de la mutación, pero solamente cuando la rentabilidad está allí. Esto da una ruta de escape fuera de una condición económica de otra manera intolerable.

El corolario de ése está ése en un mundo perfecto, supone que un organismo ahora está adaptado perfectamente a su ambiente, probablemente cualquier mutación que ocurra en ese estado pueda solamente ser perjudicial. Hay solamente una manera de ir - hacia abajo. En un ambiente perfecto, los regímenes de la mutación serían realmente inferiores.

Usted tiene estos dos extremos. Primero, un ambiente hostil donde aunque las mutaciones son desagradables, en esa condición económica está la única manera sobrevivir. En el otro extremo, usted tiene un ambiente perfectamente conforme, en este caso ningún régimen de la mutación no es probablemente una buena cosa. Apenas lleva a una desventaja.

Dado tan ese concepto, hemos hecho la pregunta: ¿la exposición de la droga en la fijación del cáncer se asocia indirectamente a pruebas de los regímenes crecientes de la mutación? Ése es cómo todo comenzó.

Metástasis del cáncer

Haber de imagen: Lightspring/Shutterstock.com

¿Cuál es mutagénesis tensión-inducida y cómo él está ocurriendo en células cancerosas?

la mutagénesis Tensión-inducida es un proceso en una célula cancerosa, bacteria, o realmente cualquier organismo vivo, por el que la exposición a un ambiente duro u hostil lleve a un aumento en regímenes de la mutación dentro del núcleo de célula.

Ese principio general se ha observado en bacterias y levadura. Los factores tienen gusto del estrés térmico, privación nutritiva, y la exposición a las drogas puede causarlo. Mostramos que si usted tomó a las células cancerosas y las expuso a un alcance de drogas, usted podría ver un fenómeno similar - un índice creciente de mutación dentro de las células cancerosas.

El estudio del conjunto estaba sobre intentar entender los mecanismos al lado de los cuales ése ocurrió. Estábamos después algo común a diversas situaciones múltiples, bastante que los mecanismos que eran específicos a una droga y a un tipo del cáncer. Quisimos encontrar algo relevante a los tipos múltiples del cáncer y a diversas tensiones.

El autor importante de este papel, investigador maravilloso cuyo nombre es Arcadi Cipponi, hecho la pregunta: ¿si elimináramos cada gen individualmente en el genoma humano, encontraríamos los genes que eran críticos en campo común a la aparición de tipos múltiples de resistencia?

Los llamamos los genes del facilitador porque no llevaron directamente a la resistencia, sino que aumentaron la probabilidad que emergería la resistencia. Resultó que el gen del mTOR hizo el, que era un resultado asombrosamente puesto que es real un oncogene.

el mTOR impulsa el incremento de la célula cancerosa, tan la idea que eliminar el mTOR aumentaría la ocasión del cáncer que sobrevive una droga era real paradójico. Pero vimos esto en mTOR, entre otros genes. La otra cosa que sabemos sobre el mTOR, que le hizo a un candidato realmente fascinador, somos que muy evolutionarily está conservado hasta el final hacia abajo a la levadura.

La levadura tiene contrapartes del gen humano del mTOR, donde puede ser considerado un reóstato evolutivo. Este reóstato tensión-que detecta pone real esos organismos en qué se pudo llamar un estado del “dauer”, que es una clase de estado de la hibernación que muchos organismos primitivos y más inferiores utilizan para sobrevivir ambientes duros. Hizo tan a un gran candidato en esta condición económica determinada.

¿Cómo la mutagénesis tensión-inducida compara a la de la resistencia bacteriana?

Los caminos específicos que hemos destapado en el rango de los cánceres los cuales hemos mirado parecen al cubo en este gen del mTOR. el mTOR en bacterias no aparece estar según lo implicado directamente, pero hay otros sistemas se han descrito que parece coordinar tensión-detectar mutagénesis en bacterias.

Llaman una de ellas, descrito hace quizás 20 años, el regulon el SOS. Ésta es una clase de circuito molecular dentro de algunas bacterias que parezca aumentar los regímenes de la mutación en las bacterias que están viviendo en condiciones duras.

Pensamos normalmente en mutagénesis como siendo un problema de copiado, y ése como las células le dividen consigue mutaciones aleatoriamente. Por lo tanto, si usted aumenta el índice de división, usted consigue más mutaciones. Sin embargo, en este caso determinado, veían mutagénesis de la fase estacionaria - como las células comenzadas para retrasar, vieron desvíos que se arrastraban en las células que no dividían al parecer.

Esto es realmente interesante porque, si usted piensa en él desde un punto de vista evolutivo, si usted es un pato de sentada en un plato, no dividiendo porque las condiciones son duras, él está solamente consiguiendo una mutación que usted podría escape y regrow posiblemente. Tiene tan sentido que debe haber una clase de mecanismo de la supervivencia como eso en bacterias.

Resistencia bacteriana

Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

¿Cómo usted fue alrededor a investigar resistencia del tratamiento?

Hay un experimento que pienso soy realmente importante en este concepto, que lo hicimos a principios de. Observábamos en los tejidos humanos expuestos a las drogas, a los tumores humanos de juicios clínicas, y a nuestros propios sistemas de la cultura, y mostramos esta inducción de los regímenes crecientes de la mutación muy sin obstrucción.

En el experimento dominante, tomamos las células que llegaban a ser resistentes y habían aumentado regímenes de la mutación, y quitado la droga. Entonces observábamos cómo las células se comportaban sin el ambiente duro que causaba el régimen creciente de la mutación.

Qué encontramos era otra paradoja. Las células ahora hacían mejor en presencia de la droga, probablemente porque se transformaban, y por lo tanto generando mutaciones de la resistencia en poblaciones de células. Estas células eran capaces de sobrevivir donde, en general, generalmente serían hechas extintas por la droga. Pero cuando eliminamos la droga, las células cojeaban. Eran dañadísimas.

Esto nos informó que, en ausencia de la selección, de este régimen de la mutación, o de los procesos que continuaban dentro de la célula, planteados una pena de la aptitud física. Las células habían detectado una desventaja.

Si usted vuelve a la idea original, los regímenes crecientes de la mutación deben inducir una pena de la aptitud física porque, en general, las mutaciones al azar pueden romper solamente algo. Está un poco como si usted toma una vigilancia, y está haciendo tictac de distancia perfectamente bien, pero usted la pega con una almádena que la probabilidad es que no trabajará mejor. Va probablemente a romperse.

El corolario de ése es también verdad; si usted toma una vigilancia fragmentada y usted la pega con un martillo, las ocasiones son él no van a ser reparadas. Sin embargo, hay una mayor ocasión de una vigilancia fragmentada que es fija después de ser pegado por un martillo que está de comenzar espontáneamente sin ninguna intervención. Ésa es la clase de lógica que esté operando aquí.

Tan cuando eliminamos esas drogas, observamos que luchaban estas células. Eso era una observación realmente importante porque no sólo sugirió que bajo condiciones duras las células cancerosas toleraran mutabilidad y les dio una ventaja, pero en ausencia de esa selección de la droga, se convirtió en real una limitación en las células.

Eso tiene dos implicaciones realmente grandes. El primer es que la resistencia no es un proceso, él es dos. Usted consigue el producto final de la mutación de la resistencia que hace las células responder no más a la droga, pero antes que, hay una fase en la cual las células son vulnerables porque tienen un régimen creciente de la mutación. Eso representa una oportunidad terapéutica para combinar las drogas.

En la fase inicial, hay una tensión entre la pena de la aptitud física de los regímenes de la mutación y la ventaja de la aptitud física de generar mutantes resistentes. Sin embargo, hay una fase más larga durante la cual la mutabilidad marca detrás hacia abajo de modo que las células lleguen a ser estables de nuevo en la nueva configuración adaptada.

Qué observamos típicamente es el proceso final, pero hay este período entre donde hay una oportunidad para hacer algo que parará las células resistentes de emerger.

¿Cuál es mTOR, y porqué es él cruciales a sus conclusión?

el mTOR es un cubo crítico de un camino del incremento que actúe como sensor de condiciones al mundo externo. Detecta todo de la privación nutritiva a la tensión ambiental, a la acidez, a la hipoxia, al cierre de los caminos del factor de incremento debido a las drogas.

Río abajo desde mTOR es la regla del magazín entero de los genes que parecen ser importantes para la reparación de la DNA. Una vez que usted inhibe el mTOR, usted aumenta los índices de mutación o el hecho de que las mutaciones no se reparan. Observamos eso constantemente a través de variedades de células múltiples del cáncer, y bases de datos grandes, así como en sistemas humanos.

La otra cosa sobre mTOR es que es druggable. Hay juicios y las drogas en el mercado ahora para el cáncer que apuntan el mTOR.

El es realmente importante, porque qué estamos diciendo somos que si usted impone silencio al mTOR, usted aumenta el índice de resistencia, y tenemos drogas que impongan silencio al mTOR.

Qué pensamos está continuando es que estas drogas que apuntan el mTOR en la clínica han tenido típicamente los efectos a corto plazo de encoger el tumor, como usted puede ser que prevea, pero entonces observamos reacciones y mejorías objetivos en supervivencia progresión-libre. Usted consigue un rato más largo hasta que el tumor comience a crecer. Sin embargo, ha habido una penuria real de estudios que han mostrado un impacto en supervivencia total.

Qué esto sugiere es que están alcanzando los tumores. Después esa reacción inicial, drogas está perdiendo real la tierra que hicieron en la fase temprana de la reacción al tratamiento. Y eso podría ser porque impuso silencio que el camino acelera la aparición de la resistencia, y adaptación, y aprovisiona de combustible la progresión y la evolución del cáncer a un estado más agresivo.

Mientras que no una buena cosa, él explica algunas observaciones interesantes durante los últimos 15-20 años en el uso de los antagonistas del mTOR, y de los antagonistas del camino por aguas arriba, el camino del pi 3-Kinase, que también han tenido esta propiedad de llevar a corto plazo pero las ventajas no continuas en supervivencia total.

mTOR

Haber de imagen: Cusabio.com

¿Cómo la secuencia del entero-genoma fue utilizada dentro de su investigación?

Tuvimos que mostrar que había regímenes crecientes de la mutación. Para hacer esto, emprendimos la secuencia entera del genoma de poblaciones de células cancerosas conforme a la selección de la droga, y cuál podíamos mostrar somos que podríamos ver índices crecientes de aparición de toda clase de mutaciones en copias resistentes, normalizada para el número de doublings de la célula en esas poblaciones.

Eso es como la secuencia de una población de seres humanos y observar toda su diversidad. Podíamos mostrar, usando la secuencia del entero-genoma de esta población, que había diversidad creciente dentro de poblaciones resistentes, pero no en las poblaciones parentales originales antes de la exposición a las drogas. La utilizamos para este y correlacionar esas configuraciones de la mutación más detalladamente.

¿Qué cánceres usted ha mostrado este mecanismo para existir hacia adentro?

Hemos visto sugerencias de todo el esto en sarcomas tales como liposarcoma, tumores stromal gastrointestinales, melanomas, cáncer de pecho, y cáncer pancreático. El más, los colegas que trabajaban en un papel separado recientemente mostró una cosa similar en cáncer colorrectal.

Éste es una de las razones por las que este mecanismo es importante. No está apenas para un tipo aislado del cáncer, o uno aisló el objetivo, o uno aisló la droga. Parece ser algo que podría ser relevante a muchas situaciones que cara de los enfermos de cáncer.

¿Cómo podía esta investigación llevar a las nuevas estrategias terapéuticas y perfeccionar supervivencia del cáncer?

Esto es una pregunta muy importante. Piense en un paciente que es expuesto a una droga que indujo este proceso bifásico de la resistencia. ¿Qué suceso si, en vez apenas de dar la droga en sus los propio, usted también la da con algo que entonces aumenta el régimen de la mutación más lejos, tomando a las células cancerosas resistentes de un estado en el cual tengan un régimen creciente de la mutación que sea todavía tolerable aunque está causando una pena de la aptitud física, a activarlo sobre el filo?

Esa aproximación se llama mortalidad sintetizada. Algunas drogas explotan mortalidad sintetizada en otras situaciones ya, que podemos utilizar a los estudios del proyecto.

Eso es lo que estamos pensando en como la primera oportunidad terapéutica de explotar - tomar una droga con una ventaja efímera, y, combinándola con una segunda droga que explota la fase vulnerable de la resistencia emeregente, para prolongar su ventaja.

Esta estrategia depende de saber que la primera droga estimula real la inestabilidad genomic, que es lo que han mostrado nuestros datos.

Cáncer pancreático

Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com

¿Cómo la prueba usando un modelo del ratón del cáncer pancreático soportó sus teorías con la mejoría terapéutica?

Probamos esta idea con una juicio del ratón. Tomamos un cáncer pancreático humano en qué se llama un xenograft, utilizado le en un ratón, y tratado le con una droga que conocíamos no era determinado efectivo en sus los propio en la clínica. La combinamos con uno de estos agentes que deben inducir mortalidad sintetizada.

Con esto, mostramos que usted podría aumentar la contracción de tumores mucho más efectivo, y aumentamos más importantemente la supervivencia de los ratones, como habíamos predicho. Era, por lo menos, las mejores pruebas preclínicas que podríamos generar antes de conducto una juicio.

¿Cuáles son los pasos siguientes en su investigación?

La cosa obvia es conducto una juicio, y estamos diseñando esa juicio ahora. Estamos esperando abrir eso a principios del próximo año.

Tenemos un programa en el Garvan llamado la mayoría, la juicio molecular de la investigación, y de la terapéutica. Es una juicio de la cesta de la señal que busca basada alrededor de biomarkers moleculares. Hemos estado revisando a millares de pacientes ya, y revisaremos a otros 3,000-5,000 pacientes durante los próximos años en ese programa.

Qué vamos a hacer es determinar a pacientes con las mutaciones apropiadas, y después las trata con esta aproximación combinada que hemos estado discutiendo para ver si las ideas que hemos visto en el laboratorio traducen a la clínica.

La segunda cosa es que hay un montón de las drogas que son convertidas que apuntan la reparación de la DNA y está buscando un lugar en el mundo. Esos agentes pudieron encontrar bien su lugar como la segunda droga en las combinaciones de la clase que hemos estado discutiendo. Pensamos que bien puede haber diversos tipos de inestabilidad genomic, bastante que apenas un tipo que mate a resistencia a los medicamentos.

Aunque hayamos demostrado sin obstrucción configuraciones constantes hasta ahora, qué quisiéramos hacer es entrar él más detalladamente ver si podemos resolver los caminos exactos de la operación y si hay algunas diferencias sutiles que puedan ser importantes terapéutico. Éstos pudieron aplicar decisiones lógicas sobre llegar hasta algunas de estas drogas más nuevas que apuntan otros aspectos del camino de la reparación de la DNA.

Hay una broca del trabajo que se hará en conseguir una maneta más detallada, más llena de matices en exactamente cómo la mutagénesis tensión-inducida se realiza, y particularmente, cómo puede ser que se relacione con el drugability.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Enganche aquí para leer sobre las juicios más clínicas en el instituto de Garvan de la investigación médica: https://www.garvan.org.au/research/genomic-cancer-medicine-program/molecular-screening-clinical-trials

Sobre profesor David Thomas

Profesor Thomas es jefe del tema del cáncer en el instituto de Garvan de la investigación médica y del director del centro del cáncer de Kinghorn.  

Él es un profesor investigador principal de NHMRC y un oncólogo médico cuyo foco está en el uso de tecnologías genomic a la comprensión y a la administración del cáncer.  Profesor Thomas fundó el grupo de estudio Australasian del sarcoma, una organización de investigación nacional, y estableció Australia que llevaba la unidad adulta adolescente y joven del cáncer en el centro del cáncer de Peter MacCallum.Profesor David Thomas

El Dr. Thomas lleva el estudio internacional de los kindred del sarcoma, ahora reclutando a partir de 23 centros en 7 países, y llevó el primer estudio internacional del denosumab en el tumor gigante de la célula del hueso, llevando a la aprobación del FDA y de TGA.  

Él tiene sobre 150 publicaciones de la investigación, incluyendo el guía o los papeles mayores del autor en célula cancerosa, célula molecular, gorrón de la investigación clínica, oncología de la lanceta, oncología del JAMA, y gorrón de la oncología clínica. Desde trasladarse a NSW, él ha establecido el centro Genomic australiano del remedio del cáncer, un programa nacional del remedio de la precisión para los pacientes con los cánceres raros y del temprano-inicio.  

En 2018, él era el presidente de la sociedad de la oncología del tejido conectivo, la carrocería internacional máxima en su campo. Él ha creado un programa nacional en remedio de la genómica - el programa Genomic australiano del remedio del cáncer - unificación por primera vez de los centros mayores del cáncer en cada estado y territorio, así como tres de las organizaciones de la investigación de cabeza de Australia (WEHI, Garvan, adaptador de canal a canal de NHMRC).

Citations

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