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I nuovi metodi possono contribuire aa progettazione basata a struttura futura della droga

Molti prodotti farmaceutici funzionano mirando a che cosa sono conosciuti come “ricevitori G-proteina-accoppiati„. In un nuovo studio, gli scienziati dall'università di Upsala descrivono come hanno potuti predire come molecole speciali che possono essere utilizzate nella nuova immunoterapia contro legatura del cancro a questi ricevitori.

I metodi del calcolo dei ricercatori, presentati nel giornale Angewandte Chemie sono un contributo vitale aa progettazione basata a struttura futura della droga.

i ricevitori G-proteina-accoppiati (GPCRs) sono fra i gruppi-obiettivo della proteina di più grande importanza per lo sviluppo della droga. Questi ricevitori reagiscono a, per esempio, l'indicatore luminoso, i sapori, gli odori, l'adrenalina, l'istamina, la dopamina e una lista lunga di altre molecole trasmettendo ulteriori segnali biochimici dentro le celle.

I ricercatori che hanno effettuato l'indagine di GPCRs sono stati ricompensati con il premio Nobel in chimica nel 2012.

Oggi, approssimativamente 30 per cento di tutte le droghe sul servizio hanno GPCRs come loro proteine bersaglio. Alcune molecole della droga, quale morfina, attivano i ricevitori (agonisti) mentre altri, quali i betabloccanti, li inattivano (antagonisti).

Un GPCR importante è il ricevitore dell'adenosina A2A. I sui antagonisti possono essere utilizzati nella nuova immunoterapia contro cancro. Insieme con la società biofarmaceutica Sosei-Heptares, i ricercatori Willem Jespers, Johan Åqvist e Hugo Gutierrez-de-Terán dell'università di Upsala sono riuscito a mostrare come una serie di antagonisti di A2A lega al ricevitore e lo inattiva.

Con le simulazioni dinamiche ed il calcolo molecolari delle energie di legame, è diventato possibile predire come le molecole dalla ditta farmaceutica avrebbero legato ai ricevitori e quanto agiscono in tal modo forte.

Da allora in poi, i nuovi antagonisti sono stati progettati e sono stati sintetizzati dai chimici dall'università di Santiago di Compostela, la Spagna. Le strutture tridimensionali dei complessi che si formano fra queste molecole ed il ricevitore poi sono state determinate sperimentalmente con cristallografia a raggi x.

I calcoli del computer hanno provato capace di predizione sia la struttura che della resistenza obbligatoria nei complessi con alta precisione.

Ciò è un passo avanti solido e siamo riuscito a predire con grande precisione come questa famiglia delle molecole lega il ricevitore di A2A. I nostri metodi di calcolo ora stanno avendo un'innovazione importante alla nella progettazione basata a struttura della droga.„

Hugo Gutierrez-de-Terán, testa di progetto, università di Upsala

Source:
Journal reference:

Jespers, W., et al. (2020) X-Ray Crystallography and Free Energy Calculations Reveal the Binding Mechanism of A2A Adenosine Receptor Antagonists. Angewadte Chemie. International Edition. doi.org/10.1002/anie.202003788.