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Neutralisation efficace de SARS-CoV-2 par les nanobodies synthétiques visant la protéine de pointe

Dans leur papier récent de bioRxiv*, un groupe multinational d'isolement rapide rapporté de chercheurs et la caractérisation des nanobodies d'une bibliothèque synthétique (connue sous le nom de sybodies) que l'objectif le domaine récepteur-grippant (RBD) du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère clouent la protéine - avec une capacité de façon saisissante élevée de neutralisation.

L'agent causal de la maladie de coronavirus (COVID-19) que cela, dans certains cas, mène à la pneumonie atypique sévère chez l'homme, a été vite recensé comme coronavirus nouveau et montré comme SARS-CoV-2.

La recherche fondamentale qui a suivi sa découverte a constaté que SARS-CoV-2 exploite le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) pour présenter des cellules hôte, qui est principalement facilité par la protéine virale de pointe.

Les sous-unités de la protéine mentionnée ci-dessus de pointe contiennent un domaine récepteur-grippant (RBD) qui peut commuter entre exposé « vers le haut » de la conformation et « vers le bas » d'une conformation, ce dernier étant inaccessible pour le grippement ACE2.

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Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l'étape initiale COVID-19 de l'infection, illustration 3D conceptuelle. Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock

En tous cas, arrêter cet événement obligatoire arrêterait l'infection ; par conséquent, les anticorps de neutralisation thérapeutiques constituent une approche pivotalement de condition de court-à-support pour aborder la pandémie COVID-19. Néanmoins, une approche traditionnelle à la production d'anticorps est gênée par production coûteuse et temps de développement prolongés.

Pendant qu'une alternative, nanobodies (c.-à-d., anticorps d'unique-domaine) peut également être utilisée pour la demande de règlement, avec plusieurs avantages : leur petite taille, simplicité de production, et stabilité accrue. En conséquence, le développement des bibliothèques des sybodies active un choix rapide, bon marché, et rigoureux des cahiers contre les objectifs thérapeutiques.

Cette étude, un organisme de recherche d'Allemagne, en Suède, en Afrique du Sud, et en Suisse rapportée le choix, le biophysique, et analyse de la structure des sybodies qui peuvent être employés pour la demande de règlement purposes.

Trier par une bibliothèque des sybodies

Le choix de Synbody sur RBD biotinylated (c.-à-d., quand la biotine est en covalence fixée à une protéine) a été effectué avec les trois procédures déterminées suivantes sybody de bibliothèques (concaves, boucle, et corps convexe). Dans ce projet, un total de 33 sybodies ont été dérivés du concave, de 32 de la boucle, et de 20 de la bibliothèque convexe.

On a de près observé l'enrichissement des cahiers contre RBD par amplification en chaîne par polymérase quantitative (qPCR). D'ailleurs, pour obtenir une compréhension en profondeur de l'activité de neutralisation des cahiers recensés, les chercheurs ont exécuté des analyses d'interférométrie de bio-couche pour surveiller ACE2 le grippement RBD immobilisé.

De plus, pour vérifier si les sybodies sélectés peuvent effectivement neutraliser SARS-CoV-2, ce groupe a exécuté une analyse de neutralisation avec les particules lentiviral pseudotyped avec la protéine de la pointe SARS-CoV-2

En conclusion, pour confirmer toutes les observations concernant des propriétés de neutralisation, un test de concurrence dans des conditions d'équilibre a été développé afin d'évaluer le grippement de 23 sybody très efficaces (Sb23) à la protéine de pointe. Ceci a été fait en la présence ou l'absence d'ACE2 à l'aide du thermophoresis de micro-échelle.

23 sybody efficaces sélectionnés en tant que frontrunner

Les chercheurs ont expliqué que l'approche combinée utilisée dans cette étude représente un flux de travail rapide viable pour sélecter des cahiers avec l'activité de neutralisation contre SARS-CoV-2, mais également d'autres virus apparaissants neuf. Plus particulièrement, on lui a montré qu'ils pourraient concurrencer gripper à ACE-2 et effectivement neutraliser le pseudovirus de la pointe SARS-CoV-2.

« En particulier, Sb23 grippe à RBD recombiné ainsi qu'à la glycoprotéine de pointe de pré-fusion avec l'affinité élevée et montre l'activité très efficace de neutralisation », dit des auteurs d'étude en leur papier de bioRxiv. « Un modèle sous petit angle de diffusion des rayons X d'un composé RBD-Sb23 a indiqué que Sb23 grippe à proximité de l'accepteur ACE2 sur le RBD », ils ajoutent.

En conclusion, une structure de microscopie de cryo-électron de la limite Sb23 à la pointe prouve que Sb23 est situé dans l'accepteur ACE2 sur le RBD dans « vers le haut » et de « vers le bas » conformation - ainsi efficace blocage du grippement ACE2. Supplémentaire, la reconstruction de microscopie de cryo-électron a dévoilé une conformation complet nouvelle de la pointe, où deux RBDs sont dans « vers le haut » de la conformation d'ACE2-binding.

Reconstruction Cryo-FIN DE SUPPORT de limite de la pointe SARS-CoV-2 à Sb23 - (a) Local-a affilé le plan de coulomb et le modèle potentiels de bande dessinée de la limite Sb23 à la protéine de pointe dans conformation du ` le 2-up
Reconstruction Cryo-FIN DE SUPPORT de limite de la pointe SARS-CoV-2 à Sb23 - (a) Local-a affilé le plan de coulomb et le modèle potentiels de bande dessinée de la limite Sb23 à la protéine de pointe dans conformation du ` le 2-up'. (b) Local-a affilé le plan de coulomb et le modèle potentiels de bande dessinée de la limite Sb23 à la protéine de pointe dans conformation du ` le 1-up'. (c) Modèle de bande dessinée de pointe attachée de Sb23- dans ` 1-up du ` 2-up (droit) le' (laissé)' apparence de conformation comment le grippement ACE2 est bloqué par Sb23 la limite au RBD conformation dans `' ainsi que Sb23 liée au RBD voisin dans vers le bas la conformation.

Cahiers efficaces comme orientation thérapeutique potentielle

Les bibliothèques synthétiques sont en effet une approche alternative viable au développement rapide de médicament, avec la promesse de produire rapidement des cahiers hautement spécifiques avec le potentiel adéquat de neutralisation. Cet effort inventif de recherches a en effet démontré ceci.

Aucun des seuls sybodies recensés dans ce travail n'était identique parmi deux choix indépendants utilisant les mêmes bibliothèques, soulignant, consécutivement, la plus grande diversité des trois bibliothèques, ainsi que leur potentiel pour choisir plusieurs différents cahiers de haut-affinité.

En outre, une conformation nouvelle recensée dans cette étude rend des épitopes précédemment non exposés accessibles pour le développement des cahiers thérapeutiques dans la cavité centrale de la pointe, qui comprend la partie inférieure du RBD et potentiellement également la région hélicoïdale centrale de la protéine de pointe.

En conclusion, la pandémie COVID-19 a ouvert nos yeux à la façon dont les souches virales précédemment inconnues peuvent rapidement apparaître et écarter en travers des continents, entraînant les victimes significatives dans très une tranche de courte durée. Par conséquent, la possibilité de développer rapidement la demande de règlement contre de telles souches virales nouvelles est quelque chose que nous devrions consolider à l'avenir.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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