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Approche thérapeutique neuve pour Parkinson et d'autres maladies neurodegenerative

Xiang-Dong Fu, PhD, jamais davantage n'a été excité au sujet de quelque chose dans sa carrière entière. Lui a longtemps étudié la biologie fondamentale de l'ARN, un cousin génétique d'ADN, et les protéines qui la grippent. Mais une découverte unique a lancé Fu dans un inducteur complet neuf : neurologie.

Pendant des décennies, Fu et son équipe à l'École de Médecine de San Diego d'Université de Californie ont étudié une protéine PTB appelé, qui est réputée pour l'ARN obligatoire et influencer quels gènes sont "ON" ou "OFF" tourné dans une cellule. Pour étudier le rôle d'une protéine aimez PTB, les scientifiques manipulent souvent des cellules pour réduire la quantité de cette protéine, et les observent alors pour voir ce qui se produit.

Il y a plusieurs années, un chercheur post-doctoral travaillant dans le laboratoire de Fu adoptait cette approche, utilisant un siRNA appelé de technique pour amortir le gène de PTB en cellules de tissu conjonctif connues sous le nom de fibroblastes. Mais c'est un procédé pénible qui doit être exécuté à plusieurs reprises.

Il s'est fatigué de lui et de Fu convaincu qu'ils devraient employer une technique différente pour produire une lignée cellulaire stable qui manquera de manière permanente de PTB. Au début, le postdoc s'est plaint à ce sujet aussi, parce qu'il a incité les cellules à se développer tellement lentement.

Mais d'autre part il a remarqué quelque chose impaire après quelques semaines - ; il y avait très peu de fibroblastes laissés. Presque l'assiette entière a été au lieu remplie de neurones.

De cette façon accidentelle, l'équipe a découvert qu'empêcher ou effacer juste un gène unique, le gène qui code PTB, transforme plusieurs types de cellules de souris directement en neurones.

Plus récent, Fu et Hao Qian, PhD, un autre chercheur post-doctoral dans son laboratoire, ont pris la conclusion d'une étape importante avant, l'appliquant dans ce qui pourrait un jour être une approche thérapeutique neuve pour la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodegenerative.

Juste une demande de règlement unique pour empêcher PTB chez les souris a converti les astrocytes indigènes, cellules en forme d'étoile de support du cerveau, en neurones qui produisent la dopamine de neurotransmetteur. Comme résultat, les sympt40mes de la maladie de Parkinson des souris ont disparu.

L'étude est publiée le 24 juin 2020 en nature.

Les chercheurs autour du monde ont essayé beaucoup de voies de produire des neurones dans le laboratoire, utilisant des cellules souche et des autres moyens, ainsi nous pouvons les étudier mieux, ainsi que les employer pour remonter les neurones perdus dans les maladies neurodegenerative. Le fait que nous pourrions produire tant de neurones d'une telle relativement manière simple est venu comme grande surprise. »

Xiang-Dong Fu, professeur distingué, service de médicament cellulaire et moléculaire, École de Médecine, Université de Californie San Diego

Il y a plusieurs différentes voies d'imiter la maladie de Parkinson chez les souris. Dans ce cas, les chercheurs ont appliqué une molécule assimilée de dopamine aux neurones de poison qui produisent la dopamine. Comme résultat, les souris détruisent les neurones producteurs de dopamine et développent des sympt40mes assimilés à la maladie de Parkinson, telle que des déficits de mouvement.

La demande de règlement fonctionne comme ceci : Les chercheurs ont développé un virus non contagieux qui transporte une séquence antisens d'oligonucléotide - ; une pièce artificielle d'ADN conçue pour gripper particulièrement l'ARN codant pour PTB, de ce fait le dégradant, l'empêchant d'être traduite dans une protéine fonctionnelle et un développement stimulant de neurone.

Les oligonucléotides antisens, également connus sous le nom de médicaments du créateur ADN, sont une approche prouvée pour les maladies neurodegenerative et neuromusculaires - ; étudiez le co-auteur, Don Cleveland, PhD, avez frayé un chemin la technologie, et elle forme maintenant la base pour un traitement Gestion-approuvé de nourriture (FDA) et de médicament pour l'amyotrophie spinale et plusieurs autres traitements actuel dans les tests cliniques.

Cleveland est présidence du service du médicament cellulaire et moléculaire à l'École de Médecine d'Uc San Diego et au membre de l'institut de Ludwig pour la cancérologie, San Diego.

Les chercheurs ont administré le traitement antisens d'oligonucléotide de PTB directement au mésencéphale de la souris, qui est responsable de régler des comportements de contrôle et de récompense de moteur, et à la partie du cerveau qui détruit type les neurones producteurs de dopamine dans la maladie de Parkinson. Un groupe témoin de souris a reçu la fausse demande de règlement avec un virus vide ou une séquence antisens inutile.

Chez les souris traitées, un petit sous-ensemble d'astrocytes a converti en neurones, augmentant le nombre de neurones de approximativement 30 pour cent. Des niveaux de dopamine ont été remis à un niveau comparable à celui chez les souris normales. Ce qui est plus, les neurones se sont développés et ont envoyé leurs procédés dans d'autres parties de cerveau. Il n'y avait aucun changement des souris de contrôle.

Par deux mesures différentes du mouvement et de la réaction de membre, les souris traitées sont revenues à la normale dans les trois mois à compter d'une demande de règlement unique, et sont restées complet exemptes des sympt40mes de la maladie de Parkinson pour le reste de leur vie. En revanche, les souris de contrôle n'ont montré aucune amélioration.

« J'étais stunned à ce que j'ai vu, » ai dit le co-auteur William Mobley, DM, PhD, professeur distingué d'étude des neurologies à l'École de Médecine d'Uc San Diego. « Cette stratégie neuve entière pour traiter le neurodegeneration donne l'espoir qu'il peut être possible d'aider même ceux avec la maladie avancée. »

Qu'est-elle au sujet de PTB qui effectue ce travail ? « Cette protéine est présente en beaucoup de cellules, » Fu a dit. « Mais pendant que les neurones commencent à se développer à partir de leurs précurseurs, elle disparaît naturellement. Ce que nous avons trouvé est cela qui force PTB pour partir est le seul signe qu'une cellule doit allumer les gènes requis pour produire un neurone. »

Naturellement, les souris ne sont pas les gens, il a averti. Le modèle l'équipe utilisée ne récapitule pas parfaitement toutes les caractéristiques essentielles de la maladie de Parkinson. Mais l'étude fournit une validation de principe, Fu a dit.

Ensuite, l'équipe planification pour optimiser leurs méthodes et pour vérifier l'approche dans les modèles de souris qui maladie de Parkinson imitatrice par des altérations génétiques. Elles ont également breveté le traitement antisens d'oligonucléotide de PTB afin d'avancer vers le contrôle chez l'homme.

« C'est mon rêve pour voir ceci aux tests cliniques, pour vérifier cette approche comme demande de règlement pour la maladie de Parkinson, mais également beaucoup d'autres maladies où des neurones sont détruits, comme Alzheimer et les maladies de Huntington et la rappe, » Fu ont indiqué. « Et rêvant encore plus grand - ; ce qui si nous pourrions l'objectif PTB rectifier des défectuosités dans d'autres parties du cerveau, pour traiter des choses aiment le cerveau hérité déserte ?

« J'ai l'intention de dépenser le reste de ma carrière répondant à ces questions. »

Source:
Journal reference:

Qian, H., et al. (2020) Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4.