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Nuovo approccio terapeutico per Parkinson ed altre malattie neurodegenerative

Xiang-Dong Fu, PhD, di più non è stata eccitata mai circa qualcosa nella sua intera carriera. Lui lungamente hanno studiato la biologia di base di RNA, un cugino genetico di DNA e le proteine che la legano. Ma una singola scoperta ha lanciato Fu in un campo completamente nuovo: neuroscienza.

Per le decadi, Fu ed il suo gruppo alla scuola di medicina di San Diego dell'università di California hanno studiato una proteina chiamata PTB, che è ben noto per RNA obbligatorio e l'influenza quali geni sono "ON" o "OFF" girato in una cella. Per studiare il ruolo di una proteina gradisca PTB, gli scienziati manipolano spesso le celle per diminuire la quantità di quella proteina e poi guardano per vedere che cosa accade.

Parecchi anni fa, un ricercatore postdottorale che lavora nel laboratorio di Fu stava adottando quell'approccio, facendo uso di una tecnica chiamata siRNA per fare tacere il gene di PTB in celle del tessuto connettivo conosciute come i fibroblasti. Ma è un trattamento noioso che deve essere eseguito ripetutamente.

Si è stancato e di Fu che convinto dovrebbero usare una tecnica differente per creare una linea cellulare stabile che permanentemente sta mancando di PTB. Inizialmente, il postdoc ha protestato a tale proposito anche, perché ha incitato le celle a svilupparsi così lentamente.

Ma d'altra parte ha notato qualche cosa di dispari dopo una coppia di settimane -; c'erano molto pochi fibroblasti lasciati. Quasi l'intero piatto invece è stato riempito di neuroni.

In questo modo serendipitous, il gruppo ha scoperto che inibire o cancellare appena un singolo gene, il gene che codifica PTB, trasforma parecchi tipi di celle del mouse direttamente nei neuroni.

Più recentemente, Fu e Hao Qian, il PhD, un altro ricercatore postdottorale nel suo laboratorio, hanno catturato l'individuazione del passo avanti grande, applicandolo in che cosa potrebbe l'un giorno essere un nuovo approccio terapeutico per la malattia del Parkinson ed altre malattie neurodegenerative.

Appena un singolo trattamento per inibire PTB in mouse ha convertito i astrocytes indigeni, celle a forma di stella di sostegno del cervello, in neuroni che producono la dopamina del neurotrasmettitore. Di conseguenza, i sintomi della malattia del Parkinson dei mouse sono scomparso.

Lo studio è pubblicato il 24 giugno 2020 in natura.

I ricercatori intorno al mondo hanno provato molti modi generare i neuroni in laboratorio, facendo uso delle cellule staminali e di altri mezzi, in modo da possiamo studiarli meglio come pure usarli per sostituire i neuroni persi nelle malattie neurodegenerative. Il fatto che potremmo produrre relativamente tanti neuroni in un tal modo semplice è venuto come grande sorpresa.

Xiang-Dong Fu, il professor distinto, dipartimento di medicina cellulare e molecolare, scuola di medicina, università di California San Diego

Ci sono parecchi modi diversi di imitare la malattia del Parkinson in mouse. In questo caso, i ricercatori si sono applicati una molecola identica della dopamina ai neuroni del veleno che producono la dopamina. Di conseguenza, i mouse perdono i neuroni producenti dopamina e sviluppano i sintomi simili alla malattia del Parkinson, quali le carenze del movimento.

Il trattamento funziona come questo: I ricercatori hanno sviluppato un virus non infettivo che porta una sequenza antisenso dell'oligonucleotide -; un pezzo artificiale di DNA destinato specificamente per legare la codifica del RNA per PTB, così degradandolo, impedicendolo la traduzione in una proteina funzionale e stimolando sviluppo del neurone.

Gli oligonucleotidi antisenso, anche conosciuti come le droghe del DNA del progettista, sono un approccio provato per le malattie neurodegenerative e neuromuscolari -; studi il co-author, Don Cleveland, PhD, ha aperto la strada alla tecnologia ed ora costituisce corrente la base per una terapia Amministrazione-approvata (FDA) della droga e dell'alimento per atrofia muscolare spinale e parecchie altre terapie nei test clinici.

Cleveland è presidenza del dipartimento di medicina cellulare e molecolare alla scuola di medicina di Uc San Diego ed al membro dell'istituto di Ludwig per ricerca sul cancro, San Diego.

I ricercatori hanno amministrato il trattamento antisenso dell'oligonucleotide di PTB direttamente al mesemcefalo del mouse, che è responsabile della regolamentazione dei comportamenti di controllo e della ricompensa di motore ed alla parte del cervello che perde tipicamente i neuroni producenti dopamina nella malattia del Parkinson. Un gruppo di controllo dei mouse ha ricevuto il trattamento falso con un virus vuoto o una sequenza antisenso irrilevante.

Nei mouse trattati, un piccolo sottoinsieme dei astrocytes ha convertito in neuroni, aumentanti il numero dei neuroni di circa 30 per cento. I livelli della dopamina sono stati riparati ad un livello comparabile a quello in mouse normali. Che cosa è più, i neuroni si sono sviluppati ed inviato i loro trattamenti in altre parti del cervello. Non c'era cambiamento nei mouse di controllo.

Dalle due misure differenti del movimento e della risposta dell'arto, i mouse trattati hanno ritornato al normale entro tre mesi dopo un singolo trattamento e sono rimanere completamente esenti dai sintomi della malattia del Parkinson per il resto della loro vita. Al contrario, i mouse di controllo non hanno mostrato miglioramento.

“Ero sgomento a cui ho veduto,„ ho detto il co-author William Mobley, il MD, il PhD, professore distinto di studio delle neuroscienze alla scuola di medicina di Uc San Diego. “Questa intera nuova strategia per il trattamento del neurodegeneration dà la speranza che può essere possibile aiutare anche quelli con la malattia avanzata.„

Che cosa è circa PTB che fa questo lavoro? “Questa proteina è presente in molte celle,„ Fu ha detto. “Ma mentre i neuroni cominciano a svilupparsi dai loro precursori, scompare naturalmente. Che cosa abbiamo trovato è quello che forza PTB per andare via è il solo segnale che una cella deve accendere i geni stati necessari per produrre un neurone.„

Naturalmente, i mouse non sono la gente, ha avvertito. Il modello il gruppo usato non ricapitola perfettamente tutte le funzionalità essenziali della malattia del Parkinson. Ma lo studio fornisce un proof of concept, Fu ha detto.

Dopo, il gruppo pianificazione ottimizzare i loro metodi e verificare l'approccio nei modelli del mouse che malattia del Parkinson mimica attraverso i cambiamenti genetici. Egualmente hanno brevettato il trattamento antisenso dell'oligonucleotide di PTB per avanzare in avanti verso test negli esseri umani.

“È il mio sogno per vedere questo da parte a parte ai test clinici, per verificare questo approccio come trattamento a malattia del Parkinson, ma egualmente molte altre malattie dove i neuroni sono persi, quali Alzheimer e le malattie ed il colpo di Huntington,„ Fu hanno detto. “E sognando ancora più grande -; che cosa se potessimo obiettivo PTB correggere i difetti in altre parti del cervello, per trattare le cose gradiscono ha ereditato i difetti del cervello?

“Intendo spendere il resto della mia carriera che risponde a queste domande.„

Source:
Journal reference:

Qian, H., et al. (2020) Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4.