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Aproximação terapêutica nova para Parkinson e outras doenças neurodegenerative

O Xiang-Dong Fu, PhD, nunca foi mais entusiasmado sobre algo em sua carreira inteira. Têm estudado por muito tempo a biologia básica do RNA, um primo genético do ADN, e as proteínas que a ligam. Mas uma única descoberta lançou Fu em um campo completamente novo: neurociência.

Por décadas, Fu e sua equipe na Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade da California estudaram uma proteína chamada PTB, que é conhecido para RNA obrigatório e influência do que genes são "ON" ou "OFF" girado em uma pilha. Para estudar o papel de uma proteína goste de PTB, os cientistas manipulam frequentemente pilhas para reduzir a quantidade dessa proteína, e olham-nas então para ver o que acontece.

Diversos anos há, um pesquisador pos-doctoral que trabalha no laboratório de Fu tomava essa aproximação, usando uma técnica chamada siRNA para silenciar o gene de PTB nas pilhas do tecido conjuntivo conhecidas como fibroblasto. Mas é um processo fastidioso que precise de ser executado repetidamente.

Ficou cansado dele e de Fu que convencido devem usar uma técnica diferente para criar uma linha celular estável que esteja faltando permanentemente PTB. No início, o postdoc queixou-se sobre aquele também, porque fez as pilhas crescer tão lentamente.

Mas por outro lado observou algo impar após um par semanas -; havia muito poucos fibroblasto deixados. O prato inteiro foi enchido quase pelo contrário com os neurônios.

Nesta maneira serendipitous, a equipe descobriu que inibir ou suprimir apenas de um único gene, o gene que codifica PTB, transformam diversos tipos de pilhas do rato directamente nos neurônios.

Mais recentemente, Fu e Hao Qian, PhD, um outro pesquisador pos-doctoral em seu laboratório, tomaram encontrar uma etapa grande para a frente, aplicando a no que poderia um dia ser uma aproximação terapêutica nova para outras doenças neurodegenerative de Parkinson a doença e.

Apenas um único tratamento para inibir PTB nos ratos converteu os astrocytes nativos, pilhas estrela-dadas forma do apoio do cérebro, nos neurônios que produzem a dopamina do neurotransmissor. Em conseqüência, os sintomas da doença de Parkinson dos ratos desapareceram.

O estudo é publicado 24 de junho de 2020 na natureza.

Os pesquisadores em todo o mundo tentaram muitas maneiras de gerar os neurônios no laboratório, usando células estaminais e outros meios, assim que nós podemos estudá-los melhor, assim como usá-los para substituir os neurônios perdidos em doenças neurodegenerative. O facto de que nós poderíamos produzir tão muitos neurônios em tal relativamente forma facil veio como uma surpresa grande.

Xiang-Dong Fu, distinto professor, departamento da medicina celular e molecular, Faculdade de Medicina, Universidade da California San Diego

Há diversas maneiras diferentes de imitar a doença de Parkinson nos ratos. Neste caso, os pesquisadores aplicaram uma molécula idêntica da dopamina aos neurônios do veneno que produzem a dopamina. Em conseqüência, os ratos perdem a dopamina-produção dos neurônios e desenvolvem os sintomas similares à doença de Parkinson, tal como deficiências do movimento.

O tratamento trabalha como este: Os pesquisadores desenvolveram um vírus noninfectious que levasse uma seqüência antisentido do oligonucleotide -; uma parte artificial de ADN projetada ligar especificamente a codificação do RNA para PTB, assim degradando o, impedindo que esteja traduzido em uma proteína funcional e estimulando a revelação do neurônio.

Os oligonucleotides antisentido, igualmente conhecidos como drogas do ADN do desenhista, são uma aproximação provada para doenças neurodegenerative e neuromusculares -; estude o co-autor, Don Cleveland, PhD, abriu caminho a tecnologia, e forma agora a base para uma terapia Administração-aprovada do alimento (FDA) e da droga para a atrofia muscular espinal e as diversas outras terapias actualmente nos ensaios clínicos.

Cleveland é cadeira do departamento da medicina celular e molecular na Faculdade de Medicina de Uc San Diego e no membro do instituto de Ludwig para a investigação do cancro, San Diego.

Os pesquisadores administraram o tratamento antisentido do oligonucleotide de PTB directamente ao midbrain do rato, que é responsável para regular comportamentos do controlo do motor e da recompensa, e à parte do cérebro que perde tipicamente a dopamina-produção dos neurônios na doença de Parkinson. Um grupo de controle de ratos recebeu o tratamento trocista com um vírus vazio ou uma seqüência antisentido irrelevante.

Nos ratos tratados, um subconjunto pequeno dos astrocytes converteu aos neurônios, aumentando o número de neurônios por aproximadamente 30 por cento. Os níveis da dopamina foram restaurados a um nível comparável àquele em ratos normais. O que é mais, os neurônios cresceram e enviaram seus processos em outras partes do cérebro. Não havia nenhuma mudança nos ratos do controle.

Por duas medidas diferentes do movimento e da resposta do membro, os ratos tratados retornaram ao normal dentro de três meses após um único tratamento, e permaneceram completamente livres dos sintomas da doença de Parkinson para o resto das suas vidas. Ao contrário, os ratos do controle não mostraram nenhuma melhoria.

“Eu fui aturdido no que eu vi,” disse o co-autor William Mobley do estudo, DM, PhD, distinto professor das neurociência na Faculdade de Medicina de Uc San Diego. “Esta estratégia nova inteira para tratar o neurodegeneration dá a esperança que pode ser possível ajudar mesmo aqueles com doença avançada.”

Que é sobre PTB que faz este trabalho? “Esta proteína esta presente em muitas pilhas,” Fu disse. “Mas como os neurônios começam a se tornar de seus precursores, desaparece naturalmente. O que nós encontramos é aquele que força PTB para partir é o único sinal que uma pilha precisa de girar sobre os genes necessários para produzir um neurônio.”

Naturalmente, os ratos não são povos, advertiu. O modelo a equipe usada não recapitula perfeitamente todas as características essenciais da doença de Parkinson. Mas o estudo fornece uma prova de conceito, Fu disse.

Em seguida, a equipe planeia aperfeiçoar seus métodos e testar a aproximação nos modelos do rato que a doença de Parkinson simulada através das mudanças genéticas. Igualmente patentearam o tratamento antisentido do oligonucleotide de PTB a fim mover-se para a frente para o teste nos seres humanos.

“É meu sonho para ver completamente isto aos ensaios clínicos, para testar esta aproximação como um tratamento para a doença de Parkinson, mas igualmente muitas outras doenças onde os neurônios são perdidos, como Alzheimer e doenças e curso de Huntington,” Fu disseram. “E sonhando mesmo mais grande -; o que se nós poderíamos o alvo PTB corrigir defeitos em outras partes do cérebro, para tratar coisas gostam herdou defeitos do cérebro?

“Eu pretendo gastar o resto de minha carreira que responde a estas perguntas.”

Source:
Journal reference:

Qian, H., et al. (2020) Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4.