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Nueva aproximación terapéutica para Parkinson y otras enfermedades neurodegenerative

Xiang-Dong Fu, doctorado, nunca se ha excitado más sobre algo en su carrera entera. Él ha estudiado de largo la biología básica del ARN, un primo genético de la DNA, y las proteínas que la atan. Pero un único descubrimiento ha lanzado Fu en totalmente un nuevo campo: neurología.

Por décadas, Fu y sus personas en la Facultad de Medicina de San Diego de la Universidad de California estudiaron una proteína llamada PTB, que es bien sabido para el ARN obligatorio e influenciar qué genes son "ON" o "OFF" girado en una célula. Para estudiar el papel de una proteína tenga gusto de PTB, los científicos manipulan a menudo las células para reducir la cantidad de esa proteína, y después las miran para ver qué suceso.

Hace varios años, un investigador postdoctoral que trabajaba en el laboratorio de Fu tomaba esa aproximación, usando una técnica llamada siRNA para imponer silencio al gen de PTB en las células del tejido conectivo conocidas como fibroblastos. Pero es un proceso aburrido que necesita ser realizado repetidamente.

Él consiguió cansado de él y de Fu convencido que deben utilizar una diversa técnica para crear una variedad de células estable que esté faltando permanente PTB. Al principio, el postdoc se quejó por ése también, porque hizo que las células crecen tan despacio.

Pero por otra parte él notó algo impar después de un par de semanas -; había muy pocos fibroblastos dejados. Casi el plato entero en lugar de otro fue llenado de las neuronas.

De esta manera casual, las personas descubrieron que la inhibición o suprimir apenas de un único gen, el gen que codifica PTB, transforma varios tipos de células del ratón directamente en las neuronas.

Más recientemente, Fu y Hao Qian, doctorado, otro investigador postdoctoral en su laboratorio, tomaron encontrar un paso grande adelante, aplicándolo en qué podría un día ser una nueva aproximación terapéutica para la enfermedad y otras enfermedades neurodegenerative de Parkinson.

Apenas un único tratamiento para inhibir PTB en ratones convirtió los astrocytes nativos, células asteroides del apoyo del cerebro, en las neuronas que producen la dopamina del neurotransmisor. Como consecuencia, los síntomas de la enfermedad de Parkinson de los ratones desaparecieron.

El estudio se publica el 24 de junio de 2020 en naturaleza.

Los investigadores en todo el mundo han intentado muchas maneras de generar las neuronas en el laboratorio, usando las células madres y otros medios, así que podemos estudiarlos mejor, así como utilizarlos para reemplazar las neuronas perdidas en enfermedades neurodegenerative. El hecho de que podríamos producir tan muchas neuronas de una manera tan relativamente fácil vino como sorpresa grande.

Xiang-Dong Fu, profesor distinguido, departamento del remedio celular y molecular, Facultad de Medicina, Universidad de California San Diego

Hay varias maneras diferentes de imitar la enfermedad de Parkinson en ratones. En este caso, los investigadores aplicaron una molécula camuflada de la dopamina a las neuronas del veneno que producen la dopamina. Como consecuencia, los ratones pierden dopamina-producir las neuronas y desarrollan los síntomas similares a la enfermedad de Parkinson, tal como deficiencias del movimiento.

El tratamiento trabaja como esto: Los investigadores desarrollaron un virus no contagioso que lleva una serie antisentido del oligonucleótido -; un pedazo artificial de DNA diseñado para atar específicamente la codificación del ARN para PTB, así degradándolo, evitando que sea traducida en una proteína funcional y un revelado estimulante de la neurona.

Los oligonucleótidos antisentido, también conocidos como drogas de la DNA del proyectista, son una aproximación probada para las enfermedades neurodegenerative y neuromusculares -; estudie al co-autor, Don Cleveland, doctorado, promovió la tecnología, y ahora forma la base para una terapia Administración-aprobada de la comida (FDA) y de la droga para la atrofia muscular espinal y varias otras terapias actualmente en juicios clínicas.

Cleveland es silla del departamento del remedio celular y molecular en la Facultad de Medicina de Uc San Diego y la pieza del instituto de Luis para la investigación de cáncer, San Diego.

Los investigadores administraron el tratamiento antisentido del oligonucleótido de PTB directamente al midbrain del ratón, que es responsable de regular comportamientos del mando y de la recompensa de motor, y a la parte del cerebro que pierde típicamente dopamina-producir las neuronas en la enfermedad de Parkinson. Un grupo de mando de ratones recibió el tratamiento falso con un virus vacío o una serie antisentido inútil.

En los ratones tratados, un pequeño subconjunto de astrocytes convirtió a las neuronas, aumentando el número de neuronas en el aproximadamente 30 por ciento. Los niveles de la dopamina fueron restablecidos a un nivel comparable a ése en ratones normales. Cuál es más, las neuronas crecieron y enviaron sus procesos en otras partes del cerebro. No había cambio en los ratones del mando.

Por dos diversas dimensiones del movimiento y de la reacción del limbo, los ratones tratados volvieron a normal en el plazo de tres meses después de un único tratamiento, y seguían siendo totalmente libres de síntomas de la enfermedad de Parkinson para el descanso de sus vidas. En cambio, los ratones del mando no mostraron ninguna mejoría.

“Me aturdieron en lo que vi,” dije al co-autor Guillermo Mobley, Doctor en Medicina, doctorado, profesor distinguido del estudio de neurologías en la Facultad de Medicina de Uc San Diego. “Esta nueva estrategia entera para tratar el neurodegeneration da esperanza que puede ser posible ayudar incluso a ésos con enfermedad avanzada.”

¿Cuál está sobre PTB que haga este trabajo? “Esta proteína está presente en muchas células,” Fu dijo. “Pero como las neuronas comienzan a convertirse de sus precursores, desaparece naturalmente. Qué hemos encontrado es ése que fuerza PTB para salir es la única señal que una célula necesita girar los genes necesarios para producir una neurona.”

Por supuesto, los ratones no son gente, él advirtió. El modelo las personas usadas no recapitula perfectamente todas las características esenciales de la enfermedad de Parkinson. Pero el estudio proporciona una prueba del concepto, Fu dijo.

Después, las personas proyectan optimizar sus métodos y probar la aproximación en los modelos del ratón que la enfermedad de Parkinson mimética a través de cambios genéticos. También han patentado el tratamiento antisentido del oligonucleótido de PTB para moverse adelante hacia la prueba en seres humanos.

“Es mi sueño para ver esto a través a las juicios clínicas, para probar esta aproximación como tratamiento para la enfermedad de Parkinson, pero también muchas otras enfermedades donde las neuronas se pierden, por ejemplo Alzheimer y las enfermedades y el recorrido de Huntington,” Fu dijeron. “Y soñando incluso más grande -; ¿qué si podríamos el objetivo PTB corregir defectos en otras partes del cerebro, para tratar cosas tuvieron gusto heredó defectos del cerebro?

“Me prepongo pasar el descanso de mi carrera que contesta a estas preguntas.”

Source:
Journal reference:

Qian, H., et al. (2020) Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4.