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SARS-CoV-2 avait évolué pendant au moins 7 années

La pandémie du courant COVID-19 explique le vaste inconnu de la virologie, qui continue à contester la capacité de l'humanité de rester saine une fois confrontée aux agents pathogènes. Tandis que la plupart des microbes connus ont limité l'affinité pour la substance spécifique, continuant à s'adapter avec la substance d'hôte, le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a croisé plus d'un réservoir animal inconnu, comme les coronaviruses précédents de radar à ouverture synthétique et de MERS, pour infecter des cellules humaines. De tels virus sont en général plus promptement contagieux et entraînent plus de maladie sévère, car ils ne se sont pas encore adaptés entièrement à l'hôte d'objectif.

Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d
Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d'une cellule d'apoptotique (vert) fortement infectée avec des particules du virus SARS-COV-2 (pourprées), d'isolement dans un échantillon patient. Image saisie à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Acquérir le potentiel pour l'infection humaine

La question brûlante est à la façon dont les virus nouveaux acquièrent la capacité de déceler, gripper et de présenter des cellules humaines pour la première fois - à si ce dépend seulement des protéines virales identifiant des protéines de cellule hôte, ou des adaptations dans d'autres procédés viraux qui permettent la réplication dans un hôte humain.

Cette édition est discutée par des chercheurs à l'université de Calgary dans une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage en juin 2020. La protéine de pointe est la plus réputée des protéines SARS-CoV-2, et son grippement aux récepteurs ACE2 sur la cellule hôte est responsable de l'entrée virale dans la cellule cible. L'ACE2 humain (hACE2) a quelques variantes rares qui rendent l'hôte plus vulnérable à l'infection. De même, la protéine de pointe de ce virus a une affinité plus grande pour le récepteur que le virus précédent de radar à ouverture synthétique, qui est une autre explication possible pour le plus grand potentiel contagieux du virus actuel.

L'étude : Origine de l'affinité ACE2 obligatoire

L'étude actuelle examine l'origine de cette variante de protéine de pointe avec son affinité pour hACE2, utilisant des simulations de dynamique (MD) moléculaire avec la reconstruction de séquence pour recenser la voie d'adaptation du virus. Le résultat est une analyse phylogénétique préliminaire qui est conforme à des études plus tôt - le virus est 96% assimilé au génome du coronavirus de "bat" (RaTG13) et 90% assimilé au génome de pangolin-CoV.

La prochaine opération était d'effectuer une analyse plus détaillée de 479 séquences rassemblées depuis le 30 décembre 2019, au 20 mars 2020, où ils ont trouvé 16 variantes. De ces derniers, 11 étaient des mutations faux-sens se produisant dans 5% ou plus de cas, et chacun a eu sa propre route phylogénétique.

Les chercheurs ont alors essayé de recréer la séquence héréditaire pour la région de pointe-RBD, de sorte qu'ils aient pu recenser les mutations importantes qui pilotent particulièrement son adaptation récente à l'hôte humain. Ils ont reconstruit la séquence courante hypothétique de pointe-RBD d'ancêtre pour tous les SARS-CoV-2 cas humains, N1 appelé, et pour l'ancêtre courant avec le virus animal le plus proche, N2 appelé.

N1 est identique à la séquence dans la séquence de la référence SARS-CoV-2, mais la séquence N0 est seule, qui prouve que ce virus est provenu seulement. Les deux diffèrent à 4 positions. La protéine héréditaire a provoqué les descendants variés, l'un d'entre eux est le RaTG13. Puisque c'était autour en 2013, les chercheurs concluent que la tension héréditaire a existé dès cette année, au moins. En d'autres termes, la succursale N0-N1 avait évolué pendant au moins 7 années.

La séquence héréditaire a eu une affinité obligatoire plus élevée

Quelles sont les différences fonctionnelles entre N0 et séquences actuelles de pointe-RBD ? Les chercheurs ont employé des simulations de DM du composé spike-RBD-hACE2, commençant par les structures cristallines de rayon X. Le modèle a prouvé que l'énergie de liaison libre pour ce composé a diminué comme N0 changé en N1. Ainsi, ce réellement réduit l'affinité obligatoire dans les simulations et in vitro.

Cependant, deux des modifications ont été associés à plus de diminutions significatives que l'autre. Ceci prouve que la tension N0 a eu, inopinément, une affinité obligatoire plus grande que la tension N1. C'est la première étude pour prouver que l'ancêtre courant de SARS-CoV-2 et du RaTG13 a eu la capacité de gripper au récepteur ACE2 chez l'homme.

L'autre clavette moléculaire de modifications au pouvoir infectant

Les implications sont celle premièrement, l'affinité obligatoire de la pointe-RBD à hACE2 n'est pas le gestionnaire primaire de la nature hautement infectieuse du virus actuel puisque le virus héréditaire était capable de faire ceci aussi. Deuxièmement, les chercheurs proposent que ce virus ait été, même dans ce cas, capable gripper fortement au récepteur. Par conséquent, ce n'était pas suffisant pour produire la capacité actuel observée d'écarter rapidement et largement parmi des êtres humains. Au lieu de cela, ceci doit être dû à un autre ensemble de mutations dans le génome viral.

Encore une autre implication est que le virus actuel a pu ne pas avoir sauté aux êtres humains d'une origine animale du tout parce que son affinité pour hACE2 n'était pas un trait moléculaire récent acquis. Ceci peut signifier que la capacité d'infecter des cellules humaines était présente sur une période plus étendue dans le passé, mais moins évident produit ou moins symptômes cliniques qui ont réussi inaperçu. Une autre alternative était qu'elle a affecté seulement un nombre restreint de gens, lui permettant de demeurer sous le radar de santé publique.

Caractérisation d
Caractérisation d'évolution fonctionnelle de la Pointe-RBD SARS-CoV-2. A. Tableau des énergies de liaison de MM/PBSA entre les domaines obligatoires de récepteur des éléments SARS-CoV2 évolutionnaires et le récepteur hACE2 (note que l'énergie inférieure indique un grippement plus serré). Les cellules bleues indiquent que la présence de la condition (N0) héréditaire et les cellules vertes (avec un « x ") indiquent la présence de la condition SARS-CoV-2 (N1) à une position donnée. Deux valeurs sont présentes pour les éléments avec une condition (N0) héréditaire à la position 498 (qui réfléchissent l'ambiguïté de sa reconstruction héréditaire), correspondant à h498 et à y498 de gauche à droite. Des énergies sont montrées comme le moyen de trois simulations repliées avec le SEM indiqué dans la parenthèse. B. L'effet relatif des changements du domaine SARS-CoV-2 récepteur-grippant d'héréditaire (N0) à la condition SARS-CoV-2 (N1) sur des énergies de liaison de MM/PBSA. La taille des sphères indique la grandeur relative, avec les sphères rouges indiquant l'affinité obligatoire diminuée et l'affinité obligatoire accrue de témoin bleue. Des valeurs sont ramenées à une moyenne pour les conditions h498 et y498 (les deux valeurs brutes montrées entre parenthèses). C. Le schéma de deux scénarios évolutionnaires possibles provenant de la Pointe-RBD SARS-CoV-2 évolutionnaire observée fonctionnent. Dans le scénario 1, on le postule qu'une tension SARS-CoV-2 héréditaire zoonotique a possédé la capacité de gripper effectivement hACE2 mais ne pouvait pas présenter effectivement des cellules humaines, exigeant de la présence des mutations suivantes d'infecter des êtres humains. Dans le scénario 2, une tension SARS-CoV-2 héréditaire infectait activement des êtres humains avant la manifestation aux concentrations faibles, de ce fait échappant au dépistage de santé publique jusqu'à ce que les mutations suivantes mènent au pouvoir infectant et/ou à la gravité accrus.

Future recherche

Ces possibilités peuvent seulement être vérifiées par une approche à large spectre à ordonnancer toutes les tensions de coronavirus dans les populations humaines, car ceci indiquera la présence des virus étroitement liés si telles sont présentes.

L'étude actuelle est in silico une étude, et davantage de validation de ces découvertes est nécessaire utilisant les bibliothèques combinatoires qui peuvent être protégées pour tracer des fonctionnalités aux régions génomique du virus. Ceci aidera à comprendre comment le virus a évolué dans le passé le plus récent.

Les chercheurs concluent : « Il s'avère que la Pointe-RBD SARS-CoV-2 n'a pas récent évolué l'affinité obligatoire à une protéine de humain-détail. Au lieu de cela, ce fonctionnement semble avoir été latent, expliquant que l'évolution de cette maladie - avec tant d'autres aspects de son étiologie - est plus complexe que prévue. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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