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SARS-CoV-2 sta evolvendosi per almeno 7 anni

La pandemia corrente COVID-19 dimostra il vasto sconosciuto della virologia, che continua a sfidare la capacità di umanità di rimanere sana una volta affrontata agli agenti patogeni. Mentre la maggior parte dei microbi conosciuti hanno limitato l'affinità per le specie specifiche, continuante a adattarsi con le specie ospite, il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo ha attraversato da un bacino idrico animale sconosciuto, come i coronaviruses precedenti di MERS e di SAR, per infettare le cellule umane. Tali virus sono in genere più prontamente infettivi e causano la malattia più severa, poichè ancora non si sono adattati completamente al host di obiettivo.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (verde) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (porpora), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (verde) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (porpora), isolate da un campione paziente. Immagine catturata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Acquisto del potenziale per l'infezione umana

La domanda bruciante è a come i virus novelli acquistano la capacità di riconoscere, legare ed entrare per la prima volta nelle cellule umane - a se questo dipende soltanto dalle proteine virali che riconoscono le proteine della cellula ospite, o dagli adattamenti in altri trattamenti virali che permettono la replica in un host umano.

Questa emissione è discussa dai ricercatori all'università di Calgary in un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel giugno 2020. La proteina della punta è il più ben noto delle proteine SARS-CoV-2 e la sua associazione ai ricevitori ACE2 sulla cellula ospite è responsabile dell'entrata virale nella cellula bersaglio. Il ACE2 umano (hACE2) ha alcune varianti rare che rendono il host più vulnerabile all'infezione. Similmente, la proteina della punta di questo virus ha una maggior affinità per il ricevitore che il virus precedente di SAR, che è un'altra spiegazione possibile per il potenziale infettivo aumentato del virus corrente.

Lo studio: Origine di affinità obbligatoria ACE2

Lo studio corrente esamina l'origine di questa variante della proteina della punta con la sua affinità per hACE2, facendo uso delle simulazioni di dinamica (MD) molecolare con ricostruzione di sequenza per identificare la via di adattamento del virus. Il risultato è un'analisi filogenetica preliminare che è d'accordo con gli studi più iniziali - il virus è 96% simile al genoma di coronavirus del pipistrello (RaTG13) e 90% simile al genoma del Pangolino-CoV.

Il punto seguente era di effettuare un'analisi più dettagliata di 479 sequenze raccolte dal 30 dicembre 2019, al 20 marzo 2020, dove hanno trovato 16 varianti. Di questi, 11 erano mutazioni di senso sbagliato che accadono in 5% o in più dei casi e ciascuno ha avuto suo proprio itinerario filogenetico.

I ricercatori poi hanno provato a ricreare la sequenza ancestrale per la regione della punta-RBD, di modo che hanno potuto identificare le mutazioni importanti che specificamente determinano il suo adattamento recente al host umano. Hanno ricostruito la sequenza comune ipotetica della punta-RBD dell'antenato per tutti i casi umani SARS-CoV-2, chiamata N1 e per l'antenato comune con il virus animale più vicino, chiamato N2.

N1 è identico alla sequenza nella sequenza di riferimento SARS-CoV-2, ma la sequenza N0 è unica, che indica che questo virus è nato unicamente. I due differiscono a 4 posizioni. La proteina ancestrale ha provocato i vari discendenti, uno di cui è il RaTG13. Poiché questo era nel 2013 intorno, i ricercatori concludono almeno che lo sforzo ancestrale è esistito fin da quell'anno. Cioè il ramo N0-N1 sta evolvendosi per almeno 7 anni.

La sequenza ancestrale ha avuta più alta affinità obbligatoria

Che cosa sono le differenze funzionali fra N0 e le sequenze correnti della punta-RBD? I ricercatori hanno usato le simulazioni di MD del complesso spike-RBD-hACE2, a cominciare dai sistemi cristallini dei raggi x. Il modello ha indicato che l'energia di legame libera per questo complesso è diminuito come N0 variabile a N1. Quindi, questo realmente ha diminuito l'affinità obbligatoria sia nelle simulazioni che in vitro.

Tuttavia, due dei cambiamenti sono stati associati con le diminuzioni più significative che l'altra. Ciò indica che lo sforzo N0 ha avuto inatteso, maggior affinità obbligatoria che lo sforzo N1. Ciò è il primo studio per indicare che l'antenato comune sia di SARS-CoV-2 che del RaTG13 ha avuto la capacità di legare al ricevitore ACE2 in esseri umani.

L'altro tasto molecolare dei cambiamenti ad infettività

Le implicazioni sono quella in primo luogo, l'affinità obbligatoria della punta-RBD a hACE2 non è il driver primario della natura altamente contagiosa del virus corrente poiché il virus ancestrale era capace di fare questo anche. Secondariamente, i ricercatori suggeriscono che questo virus anche poi sia stato, capace di legare strettamente al ricevitore. Di conseguenza, questo non era sufficiente per produrre la capacità corrente osservata di spargersi rapido ed ampiamente fra gli esseri umani. Invece, questo deve essere dovuto un altro insieme delle mutazioni nel genoma virale.

Ancora un altra implicazione è che il virus corrente non può saltare agli esseri umani da un'origine animale affatto perché la sua affinità per hACE2 non era un tratto molecolare recentemente acquistato. Ciò può significare che la capacità di infettare le cellule umane era presente su un periodo più esteso nel passato, ma sintomi meno ovvi o meno clinici prodotti che hanno passato inosservato. Un'altra alternativa era che ha pregiudicato soltanto un piccolo numero di gente, permettendo che rimanga sotto il radar di salute pubblica.

Caratterizzazione di evoluzione funzionale della Punta-RBD SARS-CoV-2. A. Tabella delle energie di legame di MM/PBSA fra i domini obbligatori del ricevitore delle costruzioni evolutive SARS-CoV2 e hACE2 il ricevitore (nota che l
Caratterizzazione di evoluzione funzionale della Punta-RBD SARS-CoV-2. A. Tabella delle energie di legame di MM/PBSA fra i domini obbligatori del ricevitore delle costruzioni evolutive SARS-CoV2 e hACE2 il ricevitore (nota che l'energia più bassa indica l'associazione più stretta). Le celle blu indicano che la presenza dello stato ancestrale (N0) e le celle verdi (con “una x ") indicano la presenza SARS-CoV-2 dello stato (N1) ad una posizione data. I due valori sono presenti per le costruzioni con uno stato ancestrale (N0) alla posizione 498 (che riflettono l'ambiguità della sua ricostruzione ancestrale), corrispondendo a h498 e a y498 da sinistra a destra. Le energie sono indicate come la media di tre simulazioni ripiegate con SEM ha indicato nella parentesi. B. L'effetto relativo dei cambiamenti nel dominio dell'ricevitore-associazione SARS-CoV-2 da ancestrale (N0) allo stato SARS-CoV-2 (N1) sulle energie di legame di MM/PBSA. La dimensione delle sfere indica la grandezza relativa, con le sfere rosse che indicano l'affinità obbligatoria in diminuzione e l'affinità obbligatoria aumentata d'indicazione blu. I valori sono fatti la media per h498 e y498 gli stati (entrambi i valori crudi indicati tra parentesi). C. Un disegno schematico di due scenari evolutivi possibili che provengono dalla Punta-RBD evolutiva osservata SARS-CoV-2 funziona. Nello scenario 1, è postulato che uno sforzo ancestrale zoonotico SARS-CoV-2 ha posseduto la capacità efficacemente di legare hACE2 ma non poteva efficacemente da entrare nelle cellule umane, richiedenti la presenza di mutazioni successive per infettare gli esseri umani. Nello scenario 2, uno sforzo ancestrale SARS-CoV-2 attivamente stava infettando gli esseri umani prima dello scoppio ai bassi livelli, così sfuggendo alla rilevazione di salute pubblica finché le mutazioni successive non non piombo ad infettività e/o alla severità aumentate.

Ricerca futura

Queste possibilità possono essere provate soltanto tramite un approccio di vasto-spettro ad ordinare tutti gli sforzi di coronavirus in popolazioni umane, poichè questa rivelerà la presenza di virus strettamente connessi se tali sono presenti.

Lo studio corrente è in silico uno studio ed ulteriore convalida di questi risultati è necessaria facendo uso delle librerie combinatorie che possono essere schermate per mappare le funzionalità alle regioni genomiche del virus. Ciò contribuirà a capire come il virus si è evoluto nell'esperienza più recente.

I ricercatori concludono: “Sembra che la Punta-RBD SARS-CoV-2 recentemente non abbia evoluto l'affinità obbligatoria ad una proteina umano-specifica. Invece, quella funzione sembra essere latente, indicando chiaramente che l'evoluzione di questa malattia - con tanti altri aspetti della sua eziologia - sia più complessa di quanto preveduta.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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