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SARS-CoV-2 tem evoluído no mínimo 7 anos

A pandemia COVID-19 actual demonstra o desconhecido vasto da virologia, que continua a desafiar a capacidade da humanidade para permanecer saudável quando enfrentada com micróbios patogénicos. Quando a maioria de micróbios conhecidos restringirem a afinidade para a espécie específica, continuando a adaptar-se com a espécie do anfitrião, o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) cruzou-se sobre de um reservatório animal desconhecido, como os coronaviruses precedentes do SARS e do MERS, para contaminar pilhas humanas. Tais vírus são tipicamente mais prontamente infecciosos e causam uma doença mais severa, porque não se adaptaram ainda inteiramente ao anfitrião de alvo.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (roxas), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (roxas), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Adquirindo o potencial para a infecção humana

A pergunta ardente é a como os vírus novos adquirem a capacidade para reconhecer, ligar e incorporar pela primeira vez pilhas humanas - a se isto é dependente somente das proteínas virais que reconhecem proteínas da pilha de anfitrião, ou das adaptações em outros processos virais que permitem a réplica em um anfitrião humano.

Esta edição é discutida por pesquisadores na universidade de Calgary em um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão em junho de 2020. A proteína do ponto é a mais conhecida das proteínas SARS-CoV-2, e seu emperramento aos receptors ACE2 na pilha de anfitrião é responsável para a entrada viral na pilha de alvo. O ACE2 humano (hACE2) tem algumas variações raras que fazem o anfitrião mais vulnerável à infecção. Similarmente, a proteína do ponto deste vírus tem uma afinidade maior para o receptor do que o vírus precedente do SARS, que é uma outra explicação possível para o potencial infeccioso aumentado do vírus actual.

O estudo: Origem da afinidade ACE2 obrigatória

O estudo actual examina a origem desta variação da proteína do ponto com sua afinidade para hACE2, usando simulações da dinâmica (MD) molecular junto com a reconstrução da seqüência para identificar o caminho da adaptação do vírus. O resultado é uma análise filogenética preliminar que concorde com os estudos mais adiantados - o vírus é 96% similar ao genoma do coronavirus do bastão (RaTG13) e 90% similar ao genoma do pangolin-CoV.

O passo seguinte era realizar uma análise mais detalhada de 479 seqüências recolhidas desde o 30 de dezembro de 2019, ao 20 de março de 2020, onde encontraram 16 variações. Destes, 11 era mutações missense que ocorrem em 5% ou em mais dos casos, e cada um teve sua própria rota filogenética.

Os pesquisadores tentaram então recrear a seqüência ancestral para a região do ponto-RBD, de modo que pudessem identificar as mutações importantes que conduzem especificamente sua adaptação recente ao anfitrião humano. Reconstruíram a seqüência comum hipotética do ponto-RBD do antepassado para todos os casos SARS-CoV-2 humanos, chamada N1, e para o antepassado comum com o vírus animal o mais próximo, chamado N2.

N1 é idêntico à seqüência na seqüência da referência SARS-CoV-2, mas a seqüência N0 é original, que mostra que este vírus originou excepcionalmente. Os dois diferem em 4 posições. A proteína ancestral causou os vários descendentes, um de que é o RaTG13. Desde que isto estava ao redor em 2013, os pesquisadores concluem que a tensão ancestral existiu a partir desse ano, pelo menos. Ou seja o ramo N0-N1 tem evoluído no mínimo 7 anos.

A seqüência ancestral teve uma afinidade obrigatória mais alta

Que são as diferenças funcionais entre N0 e seqüências actuais do ponto-RBD? Os pesquisadores usaram as simulações da DM do complexo spike-RBD-hACE2, começando com as estruturas de cristal do raio X. O modelo mostrou que a energia obrigatória livre para este complexo diminuiu como N0 mudado a N1. Assim, isto reduziu realmente a afinidade obrigatória nas simulações e in vitro.

Contudo, duas das mudanças foram associadas com as diminuições mais significativas do que as outro. Isto mostra que a tensão N0 teve, inesperada, a maior afinidade obrigatória do que a tensão N1. Este é o primeiro estudo para mostrar que o antepassado comum de SARS-CoV-2 e do RaTG13 teve a capacidade para ligar ao receptor ACE2 nos seres humanos.

A outra chave molecular das mudanças à infectividade

As implicações são aquela em primeiro lugar, a afinidade obrigatória do ponto-RBD a hACE2 não são o motorista preliminar da natureza altamente infecciosa do vírus actual desde que o vírus ancestral era capaz de fazer isto demasiado. Em segundo lugar, os pesquisadores sugerem que este vírus seja, mesmo então, capaz de ligar firmemente ao receptor. Conseqüentemente, isto não era suficiente para produzir a capacidade actualmente observada para espalhar ràpida e extensamente entre seres humanos. Em lugar de, isto deve ser devido a um outro grupo de mutações no genoma viral.

Contudo uma outra implicação é que o vírus actual não pode ter saltado aos seres humanos de uma origem animal de todo porque sua afinidade para hACE2 não era um traço molecular recentemente adquirido. Isto pode significar que a capacidade para contaminar pilhas humanas estou presente durante um período mais prolongado no passado, mas produziu sintomas menos óbvios ou menos clínicos que passaram despercebido. Uma outra alternativa era que afectou somente um pequeno número de povos, permitindo que permaneça sob o radar da saúde pública.

Caracterização da evolução funcional do Ponto-RBD SARS-CoV-2. A. Tabela de energias obrigatórias de MM/PBSA entre domínios obrigatórios do receptor das construções SARS-CoV2 evolucionárias e receptor hACE2 (nota que uma mais baixa energia indica um emperramento mais apertado). As pilhas azuis indicam que a presença do estado (N0) ancestral e as pilhas verdes (com um “x
Caracterização da evolução funcional do Ponto-RBD SARS-CoV-2. A. Tabela de energias obrigatórias de MM/PBSA entre domínios obrigatórios do receptor das construções SARS-CoV2 evolucionárias e receptor hACE2 (nota que uma mais baixa energia indica um emperramento mais apertado). As pilhas azuis indicam que a presença do estado (N0) ancestral e as pilhas verdes (com um “x ") indicam a presença do estado SARS-CoV-2 (N1) em uma posição dada. Dois valores estam presente para as construções com um estado (N0) ancestral na posição 498 (que reflectem a ambigüidade de sua reconstrução ancestral), correspondendo a h498 e a y498 da esquerda para a direita. As energias são mostradas como o meio de três simulações replicate com SEM indicou no parêntese. B. O efeito relativo das mudanças no domínio SARS-CoV-2 receptor-obrigatório de ancestral (N0) (N1) ao estado SARS-CoV-2 em energias obrigatórias de MM/PBSA. O tamanho das esferas indica o valor relativo, com as esferas vermelhas que indicam a afinidade obrigatória diminuída e a afinidade obrigatória aumentada de indicação azul. Os valores são calculados a média para os estados h498 e y498 (ambos os valores crus mostrados entre parênteses). C. Diagrama esquemático de duas encenações evolucionárias possíveis que provêm da função evolucionária observada do Ponto-RBD SARS-CoV-2. Na encenação 1, postula-se que uma tensão SARS-CoV-2 ancestral zoonotic possuiu a capacidade para ligar eficazmente hACE2 mas era incapaz de incorporar eficazmente as pilhas humanas, exigindo a presença de mutações subseqüentes contaminar seres humanos. Na encenação 2, uma tensão SARS-CoV-2 ancestral contaminava activamente seres humanos antes da manifestação a baixos níveis, assim escapando a detecção da saúde pública até que as mutações subseqüentes conduzam à infectividade e/ou à severidade aumentadas.

Pesquisa futura

Estas possibilidades podem somente ser testadas por uma aproximação do largo-espectro a arranjar em seqüência todas as tensões do coronavirus em populações humanas, porque esta revelará a presença de vírus estreitamente relacionados se tais estam presente.

O estudo actual é in silico um estudo, e uma validação mais adicional destes resultados é necessária usando as bibliotecas combinatórias que podem ser seleccionadas para traçar funcionalidades às regiões genomic do vírus. Isto ajudará a compreender como o vírus evoluiu no passado o mais recente.

Os pesquisadores concluem: “Parece que o Ponto-RBD SARS-CoV-2 não evoluiu recentemente afinidade obrigatória a uma proteína humano-específica. Em lugar de, essa função parece ter sido lactente, fazendo o claro que a evolução desta doença - junto com tão muitos outros aspectos de sua etiologia - é mais complexa do que esperada.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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